O que é hexoquinase?

A hexoquinase é uma proteína que é classificada no grupo principal uma enzima transferase, sendo muito importante no metabolismo dos seres vivos.

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A hexoquinase é a primeira enzima na via glicolítica e converte glicose em glicose-6-fosfato. Ele usa ATP para fosforilar o grupo 6-hidroxil glicose e é inibido por seu produto, glicose-6-fosfato. Também sofre de regulação alostérica positiva por fosfato.

Assim, a hexoquinase regula o fluxo de glicose no metabolismo energético do cérebro e dos glóbulos vermelhos .

A glicose-6-fosfato e a glicose se ligam sinergicamente à hexoquinase, assim como a glicose e o fosfato inorgânico.

O fosfato desempenha um pequeno papel na regulação da hexoquinase durante a respiração, uma vez que a glicólise é limitada pelo suprimento de glicose.

Durante os períodos de privação de oxigênio, mais ATP deve vir da glicólise, uma vez que o piruvato forma ácido lático em vez de entrar no ciclo de Kreb.

Quando a concentração de glicose extracelular é de aproximadamente 5 mM, o fluxo pela via glicolítica aumenta até 100% da capacidade.

Isso ocorre sempre que o transportador de glicose no tecido cerebral aumenta as concentrações intracelulares de glicose em 50 vezes e existe um mecanismo para compensar os efeitos inibitórios da glicose-6-fosfato na hexoquinase.

Propriedades da hexoquinase

A hexoquinase é um grande homodímero composto por 920 aminoácidos em cada cadeia. Como os dois segmentos são idênticos, uma corrente será observada.

Aqui está uma visão da estrutura de cor mais clara a mais escura na direção do terminal N ao terminal C.

A enzima é composta de muitas hélices alfa e folhas beta. As hélices alfa são formadas por uma estrutura de hélice-volta-hélice, e uma análise mais detalhada das folhas beta indica que elas formam uma folha alfa / beta aberta.

A hexoquinase é capaz de se ligar a dois ligantes, glicose e glicose-6-fosfato. A glicose é ligada para que a glicólise possa ocorrer e a glicose-6-fosfato se liga como um inibidor alostérico. Também pode ser útil ver essa estrutura em estéreo (Schroering, 2013).

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A estrutura terciária da hexoquinase inclui uma folha alfa / beta aberta. Há uma grande quantidade de variação associada a essa estrutura.

É composto por cinco folhas beta e três hélices alfa. Nesta planilha alfa / beta aberta, quatro das planilhas beta são paralelas e uma está nas direções anti-paralelas.

As hélices alfa e os loops beta conectam as folhas beta para produzir essa folha alfa / beta aberta. A fenda indica o domínio de ligação ao ATP dessa enzima glicolítica (Schneeberger, 1999).

Reacção

Para obter um rendimento líquido de ATP a partir do catabolismo da glicose, é primeiro necessário reverter o ATP.

Durante o estágio, o grupo álcool na posição 6 da molécula de glicose reage facilmente com o grupo fosfato terminal de ATP, formando glicose-6-fosfato e ADP.

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Reação de fosforilação da glicose para produzir glicose 6 fosfato.

Por conveniência, o grupo fosforil (PO32-) é representado por Ⓟ. Como a diminuição da energia livre é tão grande, essa reação é praticamente irreversível em condições fisiológicas.

Nos animais, essa fosforilação da glicose, que produz glicose 6-fosfato, é catalisada por duas enzimas diferentes.

Na maioria das células, uma hexoquinase com alta afinidade pela glicose produz a reação.

Além disso, o fígado contém uma glucocinase (isoforma IV da hexoquinase), que requer uma concentração muito maior de glicose antes de reagir.

A glucoquinase funciona apenas em emergências, quando a concentração de glicose no sangue aumenta para níveis anormalmente altos (Kornberg, 2013).

Regulamento

Na glicólise, as reações catalisadas pela hexoquinase, fosfofructoquinase e piruvato quinase são praticamente irreversíveis; portanto, espera-se que essas enzimas tenham papéis reguladores e catalíticos. De fato, cada um deles serve como um site de controle.

A hexocinase é inibida pelo seu produto, a glicose 6-fosfato. Altas concentrações dessa molécula indicam que a célula não precisa mais de glicose para energia, para armazenamento na forma de glicogênio ou como fonte de precursores biossintéticos, e a glicose será deixada no sangue.

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Por exemplo, quando a fosfofructoquinase está inativa, a concentração de 6-fosfato de frutose aumenta.

Por sua vez, o nível de 6-fosfato de glicose aumenta porque está em equilíbrio com o 6-fosfato de frutose. Portanto, a inibição da fosfofructoquinase leva à inibição da hexoquinase.

No entanto, de acordo com seu papel como monitor dos níveis de glicose no sangue, o fígado possui uma isozima hexocinase especializada chamada glucocinase, que não é inibida pelo glicose-6-fosfato (Berg JM, 2002).

Hexocinase vs glucocinase

A hexoquinase possui quatro isoformas diferentes chamadas I, II, III e IV. As isoformas I, II e III da hexoquinase têm pesos moleculares de aproximadamente 100.000 e são monômeros na maioria das condições.

As sequências de aminoácidos das isoformas I-III são idênticas a 70%. Por outro lado, as metades dos terminais N e C das isoformas I-III têm sequências de aminoácidos semelhantes, provavelmente como resultado da duplicação e fusão de genes.

A isoforma IV da hexoquinase (glucocinase) tem um peso molecular de 50.000, semelhante ao da hexoquinase de levedura. A glucoquinase mostra uma similaridade de sequência significativa com as metades N e C-terminais das isoformas I-III.

Apesar das semelhanças de sequência, as propriedades funcionais das isoformas da hexoquinase diferem significativamente.

A isoforma I (doravante hexocinase I) regula a etapa de limitação da glicólise no cérebro e nos glóbulos vermelhos.

O produto da reação, glicose-6-fosfato (Gluc-6-P), inibe as isoformas I e II (mas não a isoforma IV) em níveis micromolares.

No entanto, o fosfato inorgânico (Pi) alivia a inibição de Gluc-6-P da hexoquinase I.

O domínio C-terminal da hexoquinase I possui atividade catalítica, enquanto o próprio domínio N-terminal não possui atividade, mas está envolvido na regulação alostérica positiva do produto por Pi.

Em contraste, as partes C e N-terminais têm atividade catalítica comparável na isoforma II.

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Assim, entre as isoformas da hexoquinase, a hexoquinase cerebral exibe propriedades reguladoras únicas nas quais os níveis fisiológicos de Pi podem reverter a inibição devido aos níveis fisiológicos de Gluc-6-P (Alexander E Aleshin, 1998).

A hexoquinase do tipo I, II e III pode fosforilar uma variedade de açúcares da hexose, incluindo glicose, frutose e manose, e, como tal, está envolvida em uma série de vias metabólicas (Enzymes of Gllyysis, SF).

A glucocinase hepática difere das outras isoformas em três aspectos:

  • É específico para D-glicose e não funciona com outras hexoses
  • Não é inibido pela glicose 6-fosfato
  • Possui um Km maior que as demais isoformas (10mM vs 0,1mM), o que confere menor afinidade ao substrato.

A glucocinase hepática entra em vigor quando a concentração de açúcar no sangue é alta, por exemplo, após uma refeição rica em carboidratos.

A glicocinase é muito importante em outro aspecto: é deficiente na doença do diabetes mellitus.

Nesta doença, o pâncreas falha em secretar insulina em quantidades normais, a glicemia é muito alta e é formado muito pouco glicogênio hepático (Lehninger, 1982).

Referências

  1. Alexander E Aleshin, ZG (1998). O mecanismo de regulação da hexoquinase: novas descobertas da estrutura cristalina da hexoquinase recombinante do cérebro humano complexada com glicose e glicose-6-fosfato. Estrutura, Volume 6, Edição 1, 15, 39-50.
  2. Berg JM, TJ (2002). 5ª edição. Nova York: WH Freeman.
  3. Enzimas da glicólise. (SF). Recuperado de ebi.ac.uk.
  4. Kornberg, H. (2013, 22 de maio). Metabolismo Recuperado de britannica.com.
  5. Lehninger, AL (1982). Princípios de Bioquímica. Nova York: Worth Publisher, Inc.
  6. Schneeberger, BM (1999). HEXOKINASE Recuperado de chem.uwec.edu.
  7. Schroering, K. (2013, 20 de fevereiro). A estrutura e o mecanismo da hexoquinase. Recuperado de proteopedia.org.

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