Células NK: características, funções, tipos, valores

As células NK (Inglês N Atural K células ILLER ), células assassinas naturais ou citocidas natural são um tipo de linfócito efectoras envolvidas nas respostas de sistema imunitário inato ou não.

Essas células foram descobertas há mais de 40 anos e alguns autores as descrevem como “linfócitos granulares” que, diferentemente dos linfócitos T e B, participam da resposta imune inata e não passam por processos de rearranjo genético em suas linhas germinativas.

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Fotografia de uma célula natural humana (Fonte: NIAID [CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)] via Wikimedia Commons)

Como eles não expressam marcadores comuns para as outras duas classes de linfócitos, as células NK foram inicialmente chamadas de “células nulas”. No entanto, estudos posteriores mostraram que estes eram linfócitos com granulócitos grandes.

Essas células são capazes de controlar diferentes tipos de tumores e infecções microbianas, limitando sua dispersão e danos aos tecidos. Além disso, eles podem lisar diferentes tipos de células sem uma estimulação antigênica definida.

NKs são células extremamente importantes na primeira linha de defesa contra patógenos, fato demonstrado através de estudos em que seres humanos deficientes em células NK podem sofrer infecções letais durante a infância.

Caracteristicas

As células NK são encontradas em uma proporção menor do que qualquer uma das outras duas classes de linfócitos (constituem 2 a 10% dos linfócitos circulantes) e, como pertencem ao sistema de defesa inato, acredita-se que sejam os primeiros elementos celulares envolvidos na proteção de organismos multicelulares.

Assim como os linfócitos T e os linfócitos B, as células NK fazem parte do sistema hematopoiético de mamíferos e derivam de células hematopoiéticas progenitoras que expressam marcadores de membrana CD34 +, também conhecidas como células HPC.

Embora se saiba que os linfócitos T amadurecem no timo e que os linfócitos B fazem o mesmo na medula óssea, as tentativas de determinar o caminho completo do desenvolvimento da NK a partir dos precursores da HPC não foram totalmente bem-sucedidas; Sabe-se apenas que eles são independentes do timo.

As células NK expressam moléculas de adesão em sua superfície de membrana conhecidas como CD2, LFA-1, NCAM ou CD56. Eles também expressam receptores de baixa afinidade à porção constante (Fc) da imunoglobulina IgG, que são coletivamente denominadas FcγRIIIA ou CD16.

Componentes citossólicos

O interior de uma célula citocida natural está cheio de grandes grânulos citossólicos, carregados com perforina, granzimas e proteoglicanos.

As perfurinas são proteínas formadoras de poros que “perfuram” a membrana plasmática das células que são atacadas pelos NKs. As granzimas, por outro lado, são serina proteases que chegam às células através dos poros formados pelas perforinas e degradam as proteínas intracelulares.

A ação combinada de perforinas e granzimas resulta na interrupção da produção de proteínas virais ou bacterianas e na apoptose ou morte celular programada da célula infectada.

Funções

As células assassinas naturais funcionam na eliminação de células “brancas” ou “alvo” naturalmente, isto é, espontaneamente e sem muita especificidade, uma vez que não requerem nenhum tipo de priming antigênico.

Uma das funções mais importantes desse grupo de células é a capacidade de matar células tumorais, especialmente aquelas pertencentes a linhagens hematopoiéticas, bem como a células invadidas por diferentes tipos de vírus e / ou bactérias.

Sua atividade é fortemente estimulada por fatores como os interferons IFN-α e β, bem como pela interleucina IL-12.

Como essas células produzem algumas citocinas importantes para o sistema imunológico, os NKs participam da regulação imune, tanto no sistema inato quanto no sistema adaptativo ou específico.

Por exemplo, a produção de interferon gama (IFN-γ) nas células NK pode interromper o envolvimento de macrófagos na imunidade inata, pois essa molécula interfere nas atividades fagocíticas e microbicidas.

Ao mesmo tempo, o IFN-γ produzido por citocídios naturais pode modificar o comprometimento de populações inteiras de células T auxiliares, uma vez que o IFN-γ também inibe a expansão e o desenvolvimento de uma população sobre a outra.

As células NK representam a primeira linha de defesa durante infecções virais, pois controlam a replicação do vírus enquanto as células T citotóxicas são ativadas, proliferadas e diferenciadas, o que pode levar mais de 6 dias.

Tipos

As populações de células NK são bastante heterogêneas, tanto fenotipicamente quanto funcionalmente e anatomicamente. Além disso, suas características dependem do tipo de organismo estudado.

Em roedores

No modelo murino (camundongo), foram descritos três conjuntos diferentes de células citocidas naturais que diferem entre si pela expressão dos marcadores CD11b e CD27. Nesse sentido, existem células CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + e CD11b + CD27dull.

O sobrescrito “aborrecido” refere-se a “desligado” ou “inativo” e é usado, neste caso, para descrever seu estado na superfície das células murinas.

As células CD11bdullCD27 + diferem de um precursor do tipo duplo positivo (CD11b + CD27 +) que, por sua vez, dá origem ao tipo mais maduro de células NK em roedores: o CD11b + CD27dull.

As duas linhas positivas duplas e o CD11b + CD27dull são caracterizados pela eliminação de suas células-alvo e secretando uma citocina conhecida como interferon (INF-γ). No entanto, os últimos estão em algo chamado “senescência replicativa”.

Os três tipos de células NK estão distribuídos em diferentes tecidos. As células CD11bdullCD27 + estão predominantemente nos linfonodos e na medula óssea. As células CD11b + CD27dull são abundantes no sangue, baço, pulmões e fígado; Enquanto isso, as células duplas positivas têm uma distribuição mais homogênea ou sistêmica.

Em humanos

As células NK em humanos também são classificadas de acordo com os marcadores de superfície que expressam, mas neste caso diferem pela presença dos marcadores CD56dim e CD56bright. Os sobrescritos “escuro” e “claro” se referem a “escuro” e “claro”, respectivamente.

As diferenças entre essas células estão nas propriedades de “pesquisa de destino” de cada uma, que são dadas pela presença de um ou outro marcador.

No sangue periférico e no baço dos seres humanos, o principal tipo de célula NK é conhecido como CD56dimCD16 +, que geralmente expressa a proteína porfirina e é citotóxico. Eles também produzem IFN-γ como resultado da interação com células tumorais sob condições in vitro .

As células CD56brightCD16 são encontradas nos linfonodos e amígdalas, que, em vez de produzir porfirina, secretam a citocina IFN-γ em resposta à estimulação pelas interleucinas IL-12, IL-15 e IL-18.

Pensa-se que, em humanos e roedores, amígdalas e outros órgãos linfóides secundários podem ser os locais de produção e maturação da maioria das células NK.

Alguns estudos sugerem que existe alguma semelhança entre as células brilhantes CD56 humanas e as células opacas CD11 de roedores do ponto de vista da localização anatômica, características fenotípicas, conteúdo citosólico da perforina, potencial proliferativo e expressão superficial da interleucina IL-7R.

Valores normais

Eles têm uma meia-vida bastante curta (aproximadamente 2 semanas) e acredita-se que em um ser humano adulto haja cerca de 2 bilhões de células em circulação. Eles são abundantes no sangue, baço e outros tecidos linfóides e não linfóides.

Estudos mostram que a concentração normal em homens e mulheres adultos é de cerca de 200 e 600 células por microlitro de sangue avaliado.

Ativação e maturação

A intensidade e a qualidade das respostas citotóxicas das células NK dependem do microambiente gerado pelas citocinas e da interação com outras células do sistema imunológico, principalmente com células T, células dendríticas e macrófagos.

Entre as citocinas ativadoras das células NK estão as interleucinas, especificamente IL-12, IL-18 e IL-15; bem como interferão tipo I (IFN-I). O interferon e as interleucinas são ativadores potentes da função efetora da NK.

A interleucina IL-2 também participa da promoção da proliferação de citocinas, citotoxicidade e secreção pelas células NK.

A IL-15 é crucial para a diferenciação de NK, enquanto IL-2 e IL-18 são essenciais para a subsequente maturação de tais células.

Processo de ativação

As células citocidas naturais são ativadas graças ao reconhecimento de suas próprias moléculas (um processo conhecido em inglês como ” reconhecimento de auto-moléculas “) que são expressas constitutivamente em condições de estado estacionário.

Em suas membranas, essas células expressam diferentes membros de uma família de proteínas de superfície que contêm dois ou três domínios do tipo imunoglobulina em suas porções extracelulares e motivos semelhantes aos domínios de ativação dos imunorreceptores de tirosina em sua região intracelular.

Cada célula NK pode expressar uma ou mais dessas proteínas receptoras e cada receptor é capaz de reconhecer uma forma específica de uma molécula principal de histocompatibilidade principal classe I (MHC-I).

O reconhecimento entre essa molécula e o receptor na superfície das células citocidas naturais leva à formação de um complexo com peptídeos abundantes derivados de proteínas “próprias”.

Os receptores são principalmente proteínas inibidoras que ativam uma tirosina fosfatase que impede a célula de emitir respostas normais.

Mecanismo de ação

A eliminação ou morte mediada por células assassinas naturais é semelhante à que ocorre durante a ação citolítica dos linfócitos T CD8 (citotóxicos), embora a diferença seja que os NKs são citotóxicos constitutivos, ou seja, eles não precisam ser ativados antes.

As NKs ativas expressam o ligante FasL, de modo que induzem com relativa facilidade a morte dos glóbulos brancos que expressam a proteína Fas em sua superfície.

Após a formação do FasL / Fas completo, ocorre um processo conhecido como “degranulação”, que termina com a liberação de porfirina e granzimas nos locais de contato intercelulares.

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Eliminação de células cancerígenas mediadas por células NK (Fonte: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)] via Wikimedia Commons)

Apesar das semelhanças acima mencionadas, a NK difere dos mecanismos mediados pelas células T citotóxicas, pois o reconhecimento de suas células-alvo não depende de proteínas do principal complexo de histocompatibilidade.

Outra diferença é que as células NK não possuem um sistema de “memória imune”, o que é demonstrado no fato de que sua atividade não aumenta após uma segunda exposição às células-alvo.

Distinção entre células saudáveis ​​e infectadas

Os citocidas naturais distinguem entre uma célula saudável e uma célula infectada ou tumorosa (cancerosa), graças a um equilíbrio de sinais de ativação e inibição, que são reconhecidos por receptores de superfície específicos.

Esses receptores são dois de dois tipos: tipo lectina (carboidrato e outras proteínas de ligação às proteínas) e tipo imunoglobulina (semelhante à região constante das imunoglobulinas).

No último grupo, são reconhecidos receptores do tipo imunoglobulina das células assassinas ou KIR ( receptores do tipo imunoglobulina das células assassinas ), capazes de reconhecer e se ligar a formas específicas das principais proteínas do complexo principal da classe I da histocompatibilidade (HLA-). B ou HLA-C).

É importante observar que os NKs não “atacam” células que expressam níveis normais de moléculas de MHC classe I, mas matam células que expressam moléculas estranhas desse tipo ou aquelas que não possuem esses marcadores (o que é típico em células tumorais e infectado por vírus).

Marcadores

Os NKs expressam alguns marcadores de membrana comuns para monócitos e granulócitos e outros típicos para linfócitos T.

Por outro lado, citocídios naturais expressam grupos distintos de marcadores de superfície, mas ainda não se sabe se a heterogeneidade indica subpopulações ou estágios celulares durante a ativação ou maturação.

Alguns exemplos de marcadores de células NK são:

CD7, CD2 e CD5

As células NK são derivadas do mesmo progenitor que dá origem às células T. Esta célula progenitora geralmente expressa os marcadores CD7, CD2 e ocasionalmente CD5.

O CD2 é uma proteína de peso molecular de 50 kDa que também está presente nas células T. É conhecida como molécula de adesão à superfície e participa da ativação das células T.

O CD5 está normalmente presente nas células T e em algumas subpopulações de células B. É um marcador de 67 kDa e também possui funções adesivas.

O marcador CD7 é típico de células-tronco hematopoiéticas e também foi alcançado em certas sub-populações de células T. Possui peso molecular de 40 kDa e atua na transdução de sinal.

CD11b

Este receptor é compartilhado entre NK, monócitos e granulócitos. Possui peso molecular de 165 kDa e é capaz de se associar a outros marcadores de superfície. Suas principais funções são adesivas, principalmente durante os processos de fagocitose ou “opsonização”.

CD16

É um receptor de 50 a 70 kDa que está ligado a uma molécula transmembrana de fosfatidil inositol. Ele participa da ativação de células assassinas naturais e também é encontrado em granulócitos e macrófagos.

Também possui funções como receptor para a região constante da cadeia gama de alguns anticorpos.

CD27

É encontrado na maioria dos linfócitos T e é um homodímero de cadeia peptídica de 55 kDa. Aparentemente, ele é um membro da família de receptores de fatores de necrose tumoral (TNF-R) e também participa da co-estimulação de células T.

CD56

Este receptor é exclusivo das células NK e é composto por cadeias de 135 e 220 kDa. Ele participa da adesão “homotípica” dessas células.

Referências

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