Fator de transcrição: mecanismo de ação, tipos, funções

Um fator de transcrição é uma proteína reguladora “acessória” necessária para a transcrição genética. A transcrição é o primeiro passo da expressão genética e envolve a transferência das informações contidas no DNA para uma molécula de RNA, que é posteriormente processada para dar origem aos produtos dos genes.

A RNA polimerase II é a enzima responsável pela transcrição da maioria dos genes eucarióticos e produz, além de alguns pequenos RNAs, RNAs mensageiros que serão traduzidos em proteínas. Essa enzima requer a presença de um tipo de fatores de transcrição conhecidos como fatores de transcrição geral ou basal.

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Tipo de fator de transcrição “Fechamento de leucina” (Fonte: I, Splette [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)] via Wikimedia Commons)

No entanto, esses não são os únicos fatores de transcrição existentes na natureza, uma vez que existem proteínas “não gerais”, tanto em eucariotos quanto em procariontes e archaea, envolvidas na regulação da transcrição genética específica de tecido (em organismos multicelulares) ou na regulação da atividade gênica em resposta a vários estímulos.

Esses fatores de transcrição são efetores de grande importância e podem ser encontrados em praticamente todos os organismos vivos, pois representam a principal fonte de regulação da expressão genética.

Estudos detalhados de diferentes fatores de transcrição em diferentes tipos de organismos vivos indicam que eles possuem uma estrutura modular, na qual uma região específica é responsável pela interação com o DNA, enquanto as outras produzem efeitos estimuladores ou inibitórios.

Os fatores de transcrição, portanto, participam da modelagem dos padrões de expressão gênica que nada têm a ver com alterações na sequência do DNA, mas com alterações epigenéticas. A ciência responsável pelo estudo dessas mudanças é conhecida como epigenética.

Mecanismo de ação

Para desempenhar suas funções, os fatores de transcrição devem ser capazes de reconhecer e ligar especificamente uma sequência de DNA específica para influenciar positiva ou negativamente a transcrição da referida região do DNA.

Os fatores gerais de transcrição, que são basicamente os mesmos para a transcrição de todos os genes do tipo II em eucariotos, são reunidos primeiro na região promotora do gene, direcionando assim o posicionamento da enzima polimerase e a “abertura” da dupla hélice

O processo leva várias etapas consecutivas:

– Ligação do fator de transcrição geral TFIID a uma sequência repetida de timina (T) e adenina (A) no gene conhecido como “a caixa TATA “; Isso causa uma distorção do DNA necessária para a ligação de outras proteínas à região promotora.

– Montagem subsequente de outros fatores gerais (TFIIB, TFIIH, TFIH, TFIIE, TFIIF, etc.) e RNA polimerase II, formando o que é chamado complexo de iniciação da transcrição .

– Liberação do complexo de iniciação, fosforilação da polimerase pelo fator TFIIH e início da transcrição e síntese de uma molécula de RNA a partir da sequência do gene que é transcrito.

Ativação e repressão da transcrição

Como mencionado, fatores de transcrição “não gerais” podem regular a expressão gênica, positiva ou negativamente.

Ativação

Algumas dessas proteínas contêm, além dos domínios estruturais de ligação ao DNA, outros motivos conhecidos como domínios de ativação, que são ricos em resíduos de aminoácidos ácidos, resíduos de glutamina ou prolina.

Esses domínios de ativação interagem com os elementos do complexo geral do fator de transcrição ou com moléculas coativadoras relacionadas que interagem diretamente com o complexo. Essa interação resulta bem na estimulação da montagem do complexo transcricional ou no aumento de sua atividade.

Repressão

A maioria dos fatores de transcrição inibe a transcrição, interferindo na atividade de fatores de transcrição de ação positiva, bloqueando seu efeito estimulador. Eles podem funcionar bloqueando a ligação do fator positivo ao DNA ou agindo sobre os fatores que inativam a estrutura da cromatina.

Outros fatores inibidores agem bloqueando diretamente a transcrição, sem bloquear a ação de qualquer fator transcricional de ativação; e diminuir o nível basal de transcrição, para um nível ainda mais baixo do que o alcançado na ausência de fatores ativadores.

Assim como as proteínas ativadoras, os fatores repressores atuam direta ou indiretamente com os fatores basais ou gerais de transcrição.

Tipos

Embora a maioria dos fatores de transcrição seja classificada de acordo com as características ou a identidade de seus domínios de ligação ao DNA, existem alguns, também classificados como fatores de transcrição, que não interagem diretamente com o DNA e são conhecidos como fatores de transcrição “Indireto”.

Fatores de transcrição direta

Eles são os fatores de transcrição mais comuns. Eles têm domínios de ligação ao DNA e podem ativar ou inibir a expressão gênica ligando-se a regiões específicas do DNA. Eles diferem um do outro, especialmente em relação aos seus domínios de ligação ao DNA e ao seu estado de oligomerização.

As famílias mais estudadas e reconhecidas desse tipo de fatores são:

Helix-Turn-Helix (” helix-turn-helix “, HTH)

Essa foi a primeira família de fatores com domínios de ligação ao DNA que foi descoberta e está presente em muitas proteínas eucarióticas e procarióticas. Sua razão de reconhecimento consiste em uma hélice α, uma volta e uma segunda hélice α.

Eles conservaram domínios de glicina na região do giro e também alguns resíduos hidrofóbicos que ajudam a estabilizar o arranjo das duas hélices na unidade HTH.

Domínio inicial

Está presente em um grande número de proteínas reguladoras eucarióticas. As primeiras seqüências foram reconhecidas nas proteínas reguladoras do desenvolvimento de Drosophila . Este domínio contém um motivo HTH para ligação ao DNA e uma hélice α adicional, além de um braço N-terminal estendido.

Dedos de zinco

Eles foram descobertos no fator de transcrição Xenopus TFIIIA e demonstraram participar de muitos aspectos da regulação genética eucariótica. Eles são encontrados em proteínas induzidas por sinais de diferenciação e crescimento, em proto-oncogenes e em alguns fatores gerais de transcrição.

Eles são caracterizados pela presença de repetições descontínuas dos motivos de dedo de zinco de 30 resíduos contendo vários resíduos de cisteína e histidina.

Receptores de esteróides

Essa família inclui importantes proteínas reguladoras que, além de possuírem um domínio para a ligação de hormônios, possuem um domínio de ligação ao DNA e geralmente agem como ativadores da transcrição.

Os domínios de ligação contêm 70 resíduos, entre os quais 8 são resíduos de cisteína conservados. Alguns autores consideram que esses fatores podem formar um par de dedos de zinco, dada a presença de dois conjuntos de quatro cisteínas.

Fechamento de leucina e hélice-loop-hélice (” helix-loop-helix” )

Esses fatores de transcrição estão envolvidos na diferenciação e desenvolvimento e trabalham pela formação de um heterodímero. O domínio de fechamento da leucina é observado em várias proteínas eucarióticas e é caracterizado por dois subdomínios: o fechamento de leucinas que medeia a dimerização e uma região básica para a ligação ao DNA.

Β motivos de folha

Eles são encontrados principalmente em fatores eucarióticos e são diferenciados pela ligação ao DNA por placas β-antiparalelas.

Fatores indiretos de transcrição

Esse tipo de fator de transcrição exerce seus efeitos reguladores sobre a expressão genética, não através de sua interação direta com o DNA, mas através de interações proteína-proteína com outros fatores de transcrição que interagem com o DNA. É por isso que eles são chamados de “indiretos”.

O primeiro a ser descrito foi o transativador do vírusherpes simplex ” (HSV) conhecido como VP16, que se liga ao fator Oct-1 quando as células são infectadas com esse vírus, estimulando a transcrição de um gene específico.

Fatores desse tipo, como aqueles que se ligam ao DNA, podem ativar ou suprimir a transcrição gênica, portanto são chamados de “coativadores” e “correpressores”, respectivamente.

Regulamento

Essas proteínas podem ser reguladas em dois níveis: na síntese e na atividade, que depende de diferentes variáveis ​​e múltiplas situações.

Regulamento de síntese

A regulação de sua síntese pode estar relacionada à expressão específica de tecido de certos fatores de transcrição. Um exemplo disso pode ser o fator MyoD, sintetizado apenas nas células musculares esqueléticas e necessário para a diferenciação de seus precursores de fibroblastos indiferenciados.

Embora a regulação da síntese seja usada principalmente para o controle da expressão genética em tipos e tecidos específicos de células, esse não é o único caminho, uma vez que a síntese de fatores envolvidos na indução de genes que participam da resposta também é regulada. a vários estímulos.

Regulamento de Atividades

Outro mecanismo de regulação para fatores de transcrição é a regulação de sua atividade, que tem a ver com a ativação de outros fatores de transcrição pré-existentes que exercem efeitos positivos ou negativos na atividade de um fator específico.

A ativação desses fatores “secundários” geralmente ocorre por meio de diferentes mecanismos, como ligação ao ligante, alterações nas interações proteína-proteína, fosforilação, entre outros.

Funções e importância

Os fatores de transcrição participam de uma ampla variedade de processos, como desenvolvimento embrionário, crescimento e diferenciação, controle do ciclo celular, adaptação a condições ambientais flutuantes, manutenção de padrões específicos de síntese protéica de células e tecidos, etc.

Nas plantas, por exemplo, elas têm funções importantes na defesa e nos eventos de resposta a diferentes tipos de estresse. Foi determinado que a osteogênese em animais é controlada por fatores de transcrição, bem como por muitos outros processos de diferenciação de diferentes linhas celulares.

Dada a importância dessas proteínas nos organismos, não é incomum pensar que alterações nesses elementos reguladores causem sérias alterações patológicas.

No caso de humanos, as patologias associadas aos fatores de transcrição podem ser distúrbios do desenvolvimento (para mutações que causam inativação de fatores de transcrição, por exemplo), distúrbios da resposta hormonal ou câncer.

Referências

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