Recombinação Homóloga: Funções, Mecanismo e Aplicações

A recombinação homóloga é um processo que envolve a troca de moléculas de ADN entre as secções idênticas ou semelhantes do genoma. As células usam recombinação homóloga principalmente para o reparo de quebras no material genético, gerando variação genética nas populações.

Em geral, a recombinação homóloga envolve acasalamento físico entre áreas homólogas do material genético, seguido pela quebra das cadeias que sofrerão a troca e, finalmente, a união das novas moléculas de DNA combinadas.

Recombinação Homóloga: Funções, Mecanismo e Aplicações 1

Recombinação entre dois cromossomos homólogos.
Fonte: Emw [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]

As quebras de DNA devem ser reparadas o mais rápido e eficientemente possível. Quando os danos não são reparados, as consequências podem ser graves e até letais. Nas bactérias , a principal função da recombinação homóloga é reparar essas quebras no material genético.

A recombinação homóloga é considerada um dos principais mecanismos que permitem a estabilidade do genoma. Está presente em todos os domínios da vida e até nos vírus, portanto é presumivelmente um mecanismo vital que apareceu muito cedo na evolução da vida.

Perspectiva histórica

Um dos princípios mais relevantes propostos por Gregor Mendel consiste na independência na segregação dos personagens. De acordo com essa lei, os diferentes genes passam de pais para filhos de forma independente.

No entanto, em 1900, a existência de exceções muito marcantes a esse princípio era evidente. Os geneticistas ingleses Bateson e Punnett demonstraram que muitas vezes certos caracteres são herdados juntos, e para essas características o princípio enunciado por Mendel não é válido.

Investigações subsequentes conseguiram elucidar a existência do processo de recombinação, onde as células foram capazes de trocar o material genético. Nos casos em que os genes herdados juntos, o DNA não era trocado pela proximidade física entre os genes.

O que é recombinação homóloga?

A recombinação homóloga é um fenômeno celular que envolve a troca física de seqüências de DNA entre dois cromossomos. A recombinação envolve um conjunto de genes conhecidos como genes rec. Eles codificam diferentes enzimas que participam do processo.

As moléculas de DNA são consideradas “homólogas” quando compartilham seqüências semelhantes ou idênticas de mais de 100 pares de bases. O DNA possui pequenas regiões que podem diferir entre si e essas variantes são conhecidas como alelos.

Nos seres vivos , todo o DNA é considerado DNA recombinante. A troca de material genético entre os cromossomos ocorre continuamente, misturando e reorganizando os genes nos cromossomos.

Esse processo ocorre obviamente na meiose . Especificamente na fase em que os cromossomos se acasalam na primeira divisão celular. Nesta fase, ocorre a troca de material genético entre os cromossomos.

Historicamente, esse processo é designado na literatura usando a palavra anglo-saxônica que passa por cima. Este evento é um dos resultados da recombinação homóloga.

A frequência de cruzamento entre dois genes do mesmo cromossomo depende principalmente da distância entre eles; Quanto menor a distância física entre eles, menor a frequência de troca.

Funções e consequências da recombinação homóloga

O material genético é constantemente exposto a danos causados ​​por fontes endógenas e exógenas, como a radiação, por exemplo.

Estima-se que as células humanas tenham um número significativo de lesões no DNA, na ordem de dezenas a centenas por dia. Essas lesões precisam ser reparadas para evitar possíveis mutações deletérias, bloqueios na replicação e transcrição e danos cromossômicos.

Do ponto de vista médico, os danos no DNA que não são reparados corretamente resultam no desenvolvimento de tumores e outras patologias.

A recombinação homóloga é um evento que permite o reparo do DNA, permitindo a recuperação de sequências perdidas, usando a outra fita de DNA (homólogo) como modelo.

Esse processo metabólico está presente em todas as formas de vida, fornecendo um mecanismo de alta fidelidade que permite reparar “lacunas” no DNA, quebras de fita dupla e ligações cruzadas entre as cadeias de DNA.

Uma das conseqüências mais relevantes da recombinação é a geração de nova variação genética. Juntamente com mutações, são os dois processos que geram variação nos seres vivos – lembre-se de que variação é a matéria-prima da evolução.

Além disso, fornece um mecanismo para redefinir os garfos de replicação que foram danificados.

Em bactérias

Nas bactérias, há eventos frequentes de transferência horizontal de genes. Estes são classificados como conjugação, transformação e transdução. Aqui, os procariontes extraem DNA de outro organismo e até de diferentes espécies.

Durante esses processos, a recombinação homóloga ocorre entre a célula receptora e a célula doadora.

Mecanismo

A recombinação homóloga começa com a quebra de uma das cadeias da molécula de DNA cromossômico. Depois disso, uma série de etapas catalisadas por múltiplas enzimas ocorre.

A extremidade 3 ‘onde o corte ocorre é invadida pela dupla fita de DNA homóloga. O processo de invasão é crucial. Com “cadeia homóloga”, entendemos as porções de cromossomos que possuem os mesmos genes em uma ordem linear, embora as seqüências de nucleotídeos não precisem ser idênticas.

Synapse

Essa invasão da cadeia coloca os cromossomos homólogos de frente para o outro. Esse fenômeno do encontro do fio é chamado sinapse (não deve ser confundido com a sinapse nos neurônios, aqui o termo é usado com outro significado).

A sinapse não implica necessariamente um contato direto entre as duas seqüências homólogas, o DNA pode continuar se movendo por um tempo até encontrar a porção homóloga. Esse processo de busca é chamado alinhamento homólogo.

Formação de loop D

Então, um evento chamado “invasão do fio” ocorre. Um cromossomo é uma dupla hélice de DNA. Na recombinação homóloga, dois cromossomos procuram suas seqüências homólogas. Em uma das hélices, os fios se separam e esse fio “invade” a estrutura de dupla hélice, formando a estrutura chamada loop D.

A cadeia do laço D foi deslocada pela invasão do cordão que apresenta a ruptura e cruza com o cordão complementar da dupla hélice original.

Formação dos sindicatos Holliday

O próximo passo é a formação dos sindicatos de Holliday. Aqui, as extremidades dos fios trocados estão ligadas. Essa união tem a capacidade de se mover em qualquer direção. A união pode quebrar e formar várias vezes.

O processo final de recombinação é a resolução dessas junções e existem duas maneiras pelas quais a célula a alcança. Uma delas é a clivagem da união ou por um processo chamado dissolução, típico dos organismos eucarióticos .

No primeiro mecanismo, a quebra da união Holliday regenera duas cadeias. No outro evento de “dissolução”, ocorre um tipo de colapso na união.

Proteínas envolvidas

Uma proteína crucial do processo de recombinação é chamada Rad51 em células eucarióticas e RecA em Escherichia coli. Ele funciona nas diferentes fases da recombinação: antes, durante e após a sinapse.

A proteína Rad51 facilita a formação da conexão física entre o DNA invasor e o DNA temperado. Nesse processo, o DNA heteroduplex é gerado.

O Rad51 e sua contraparte RecA catalisam a busca por DNA homólogo e a troca de filamentos de DNA. Essas proteínas têm a capacidade de se ligar cooperativamente a um único DNA de banda.

Também existem genes paralógicos (originários de eventos de duplicação de genes em uma linhagem de organismos) do Rad51, chamados Rad55 e Rad57. Em humanos, foram identificados cinco genes paralógicos do Rad51 chamados Rad51B, Rad51C, Rad51D, Xrcc2 e Xrcc3.

Anormalidades associadas aos processos de recombinação

Como a recombinação requer ligação física nos cromossomos, é uma etapa crucial na correta segregação durante a meiose. Se não ocorrer recombinação adequada, o resultado pode ser uma patologia importante.

A não disjunção dos cromossomos ou erros de segregação é uma das causas mais frequentes de abortos e anormalidades de origem cromossômica, como a trissomia do cromossomo 21, que causa a síndrome de Down.

Embora a recombinação seja geralmente um processo bastante preciso, as regiões do genoma que são repetidas e os genes que têm várias cópias em todo o genoma são elementos propensos a reticulação desigual .

Essa reticulação produz características diferentes com relevância clínica, incluindo doenças frequentes como talassemia e autismo.

Aplicações de recombinação

Os biólogos moleculares aproveitaram o conhecimento do mecanismo de recombinação homóloga para a criação de diferentes tecnologias. Um deles permite a criação de organismos knockout .

Esses organismos geneticamente modificados permitem elucidar a função de um gene de interesse.

Uma das metodologias usadas para a criação de knockouts é a supressão da expressão do gene específico, substituindo o gene original por uma versão modificada ou “danificada”. O gene é trocado pela versão mutada por recombinação homóloga.

Outros tipos de recombinação

Além da recombinação homóloga ou legítima, existem outros tipos de troca de material genético.

Quando as regiões do DNA que trocam o material são não alélicas (de cromossomos homólogos), o resultado é a duplicação ou redução de genes. Esse processo é conhecido como recombinação não homóloga ou recombinação desigual.

Juntos, o material genético também pode ser trocado entre as cromátides irmãs do mesmo cromossomo. Esse processo ocorre tanto na divisão meiótica quanto na mitótica, e é chamado de troca desigual.

Referências

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