Síntese de ácidos graxos: onde ocorre, enzimas, estágios e reações

Síntese de ácidos graxos: onde ocorre, enzimas, estágios e reações

A síntese de ácidos graxos é o processo pelo qual são produzidos os componentes dos lipídios celulares fundamentais mais importantes (ácidos graxos), envolvidos em muitas funções celulares muito relevantes.

Os ácidos graxos são moléculas alifáticas, ou seja, são essencialmente constituídos por átomos de carbono e hidrogênio, ligados de maneira mais ou menos linear. Eles têm um grupo metil em uma de suas extremidades terminais e um grupo carboxílico ácido na outra, razão pela qual são chamados de “ácidos graxos”.

Os lipídios são moléculas usadas por diferentes sistemas biossintéticos celulares para a formação de outras moléculas mais complexas, como:

  • fosfolipídios de membrana
  • triglicerídeos para armazenamento de energia e
  • as âncoras de algumas moléculas especiais encontradas na superfície de muitos tipos de células (eucariotos e procariontes)

Esses compostos podem existir como moléculas lineares (com todos os átomos de carbono saturados com moléculas de hidrogênio), mas também podem ser observados com cadeias lineares e com algumas saturações, ou seja, com ligações duplas entre seus átomos de carbono.

Os ácidos graxos saturados também podem ser encontrados com cadeias ramificadas, cuja estrutura é um pouco mais complexa.

As características moleculares dos ácidos graxos são cruciais para sua função, uma vez que muitas das propriedades físico-químicas das moléculas que são formadas por eles dependem delas, especialmente seu ponto de fusão, seu grau de embalagem e sua capacidade de formar bicamadas.

Assim, a síntese de ácidos graxos é uma matéria altamente regulada, pois é uma série de eventos seqüenciais críticos para a célula sob muitos pontos de vista.

Onde ocorre a síntese de ácidos graxos?

Na maioria dos organismos vivos, a síntese de ácidos graxos ocorre no compartimento citosólico, enquanto sua degradação ocorre principalmente entre o citosol e as mitocôndrias.

O processo depende da energia contida nas ligações ATP, do poder redutor do NADPH (geralmente derivado da via das pentoses fosfato), do cofator biotina, dos íons bicarbonato (HCO3-) e dos íons manganês.

Em animais mamíferos, os principais órgãos de síntese de ácidos graxos são fígado, rins, cérebro, pulmões, glândulas mamárias e tecido adiposo.

O substrato imediato para a síntese de ácido graxo de novo é acetil-CoA e o produto final é uma molécula de palmitato.

O acetil-CoA é derivado diretamente do processamento de intermediários glicolíticos, razão pela qual uma dieta rica em carboidratos promove a síntese lipídica ergo (lipogênese), também de ácidos graxos.

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Enzimas envolvidas

O acetil-CoA é o bloco de síntese de dois carbonos usado para a formação de ácidos graxos, pois várias dessas moléculas se ligam consecutivamente a uma molécula de malonil-CoA, formada pela carboxilação de um acetil-CoA.

A primeira enzima na rota, e uma das mais importantes do ponto de vista de sua regulação, é a responsável pela carboxilação de acetil-CoA, conhecida como acetil-CoA carboxilase (ACC), que é um complexo enzimático constituído por 4 proteínas e utilizando biotina como cofator.

No entanto, e apesar do fato de haver diferenças estruturais entre as diferentes espécies, a enzima sintase dos ácidos graxos é responsável pelas principais reações biossintéticas.

Essa enzima é, de fato, um complexo enzimático composto por monômeros que possuem as 7 atividades enzimáticas diferentes necessárias para o alongamento do ácido graxo no “nascimento”.

As 7 atividades desta enzima podem ser listadas da seguinte forma:

ACP : proteína transportadora do grupo acil

Acetil-CoA-ACP transacetilase (AT)

β-cetoacil-ACP sintase (KS)

Malonil-CoA-ACP transferase (MT)

β-cetoacil-ACP redutase (KR)

β-hidroxiacil-ACP desidratase (HD)

Enoil-ACP redutase (ER)

Em alguns organismos, como bactérias, por exemplo, o complexo de ácidos graxos sintase é formado por proteínas independentes que se associam, mas são codificadas por genes diferentes (sistema sintase de ácidos graxos tipo II).

No entanto, em muitos eucariotos e algumas bactérias, a multienzima contém várias atividades catalíticas que são separadas em diferentes domínios funcionais, em um ou mais polipeptídeos, mas podem ser codificadas pelo mesmo gene (sistema sintase de ácidos graxos tipo I).

Etapas e reações

A maioria dos estudos realizados sobre a síntese de ácidos graxos envolve os achados do modelo bacteriano; no entanto, os mecanismos de síntese de organismos eucarióticos também foram estudados com alguma profundidade.

É importante mencionar que o sistema sintase de ácidos graxos do tipo II é caracterizado pelo fato de que todos os intermediários de ácidos graxos acil se ligam covalentemente a uma pequena proteína ácida conhecida como proteína transportadora de acil (ACP), que os transporta de uma enzima para a seguinte.

Em eucariotos, por outro lado, a atividade ACP faz parte da mesma molécula, entendendo-se que a mesma enzima possui um local especial para a ligação de intermediários e seu transporte através dos diferentes domínios catalíticos.

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A ligação entre a proteína ou a porção ACP e os grupos acil graxos ocorre por meio de ligações tioéster entre essas moléculas e o grupo protético 4′-fosfopantetina (ácido pantotênico) do ACP, que se funde com o grupo carboxil do acil graxo.

  1. Inicialmente, a enzima acetil-CoA carboxilase (ACC) é responsável por catalisar a primeira etapa do “comprometimento” na síntese de ácidos graxos, que, como mencionado, envolve a carboxilação de uma molécula de acetil-CoA para formar o intermediário de 3 átomos de carbono conhecidos como malonil-CoA.

O complexo de ácidos graxos sintase recebe os grupos acetil e malonil, que devem “preencher” corretamente os locais “tiol” do mesmo.

Isso ocorre inicialmente pela transferência de acetil-CoA para o grupo SH de cisteína na enzima β-cetoacil-ACP sintase, uma reação catalisada pela transacetilase de acetil-CoA-ACP.

O grupo malonil é transferido do malonil-CoA para o grupo SH da proteína ACP, um evento mediado pela enzima malonil-CoA-ACP transferase, formando malonil-ACP.

  1. O passo inicial do alongamento dos ácidos graxos no nascimento consiste na condensação do malonil-ACP com uma molécula de acetil-CoA, uma reação direcionada por uma enzima com atividade da β-cetoacil-ACP sintase. Nesta reação, acetoacetil-ACP é formado e uma molécula de CO2 é liberada.
  2. As reações de alongamento ocorrem em ciclos em que são adicionados 2 átomos de carbono de cada vez, nos quais cada ciclo consiste em condensação, redução, desidratação e um segundo evento de redução:

– Condensação: os grupos acetil e malonil são condensados ​​para formar acetoacetil-ACP

– Redução do grupo carbonil: o grupo carbonil do carbono 3 do acetoacetil-ACP é reduzido, formando D-β-hidroxibutiril-ACP, uma reação catalisada pela β-cetoacil-ACP-redutase, que utiliza o NADPH como doador de elétrons.

– Desidratação: os hidrogênios entre os carbonos 2 e 3 da molécula anterior são removidos, formando uma ligação dupla que termina com a produção de trans -∆2-butenoil-ACP. A reação é catalisada pela β-hidroxiacil-ACP desidratase.

– Redução da ligação dupla: a ligação dupla do trans- ~ 2-butenoil-ACP é reduzida para formar butiril-ACP pela ação da enoil-ACP redutase, que também usa o NADPH como agente redutor.

Para continuar o alongamento, uma nova molécula de malonil deve reunir novamente a porção ACP do complexo de ácidos graxos sintase e começar com sua condensação com o grupo butiril formado no primeiro ciclo de síntese.

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Em cada etapa de alongamento, uma nova molécula de malonil-CoA é usada para aumentar a cadeia por 2 átomos de carbono e essas reações são repetidas até que o comprimento adequado (16 átomos de carbono) seja atingido, após o qual uma enzima tioesterase libera o ácido graxo completo para hidratação.

O palmitato pode ser posteriormente processado por diferentes tipos de enzimas que modificam suas características químicas, ou seja, podem introduzir insaturações, prolongar seu comprimento etc.

Regulamento

Como muitas vias biossintéticas ou de degradação, a síntese de ácidos graxos é regulada por vários fatores:

– Depende da presença de íons bicarbonato (HCO3-), vitamina B (biotina) e acetil-CoA (durante a etapa inicial da rota, que envolve a carboxilação de uma molécula de acetil-CoA por meio de um intermediário carboxilado de biotina para formar malonil-CoA).

– É uma rota que ocorre em resposta às características de energia celular, porque quando há uma quantidade suficiente de “combustível metabólico”, o excesso é convertido em ácidos graxos que são armazenados para oxidação subsequente em períodos de déficit de energia.

Em termos de regulação da enzima acetil-CoA carboxilase, que representa a etapa limitante de toda a via, ela é inibida pelo palmitoil-CoA, o principal produto da síntese.

Seu ativador alostérico, por outro lado, é o citrato, que direciona o metabolismo da oxidação à síntese para armazenamento.

Quando as concentrações mitocondriais de acetil-CoA e ATP aumentam, o citrato é transportado para o citosol, onde é precursor da síntese citosólica de acetil-CoA e sinal de ativação alostérica da acetil-CoA carboxilase.

Essa enzima também pode ser regulada pela fosforilação, um evento desencadeado pela ação hormonal do glucagon e da adrenalina.

Referências

  1. McGenity, T., Van Der Meer, JR e Lorenzo, V. (2010). Manual de microbiologia de hidrocarbonetos e lipídios (p. 4716). KN Timmis (Ed.). Berlim: Springer.
  2. Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA e Rodwell, VW (2014). Bioquímica ilustrada de Harper. Mcgraw-Hill.
  3. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Princípios de Bioquímica de Lehninger (pp. 71-85). Nova York: WH Freeman.
  4. Numa, S. (1984). Metabolismo de ácidos graxos e sua regulação. Elsevier.
  5. Rawn, JD (1989). Bioquímica – edição internacional. Carolina do Norte: Neil Patterson Publishers, 5.
Categorias Biologia

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