A succinato desidrogenase é uma enzima chave no ciclo do ácido cítrico, também conhecido como ciclo de Krebs. Esta enzima desempenha um papel fundamental na produção de energia nas células, catalisando a conversão do succinato em fumarato enquanto reduzindo o FAD a FADH2. A estrutura da succinato desidrogenase é composta por quatro subunidades distintas que formam um complexo enzimático altamente organizado. Mutações nesta enzima estão associadas a várias doenças, incluindo distúrbios do metabolismo mitocondrial e tumores em diferentes tecidos. Portanto, compreender a estrutura e ação da succinato desidrogenase é crucial para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para tratar essas condições.
Para que serve a enzima succinato desidrogenase no organismo humano?
A enzima succinato desidrogenase, também conhecida como SDH, desempenha um papel fundamental no metabolismo celular do organismo humano. Ela faz parte da cadeia respiratória mitocondrial e está envolvida no ciclo do ácido cítrico, também conhecido como ciclo de Krebs.
A principal função da succinato desidrogenase é catalisar a oxidação do succinato em fumarato, produzindo simultaneamente moléculas de FADH2. Essa reação é essencial para a produção de energia na forma de ATP, que é utilizada pelas células para realizar suas funções vitais.
Além disso, a succinato desidrogenase também desempenha um papel importante na regulação do metabolismo dos aminoácidos e dos ácidos graxos. Sua atividade é essencial para manter o equilíbrio metabólico e garantir o funcionamento adequado das células do organismo.
No entanto, quando ocorrem mutações genéticas na succinato desidrogenase, podem surgir doenças como a síndrome de Cowden e o carcinoma de células renais hereditário. Essas condições estão relacionadas à disfunção da enzima e podem levar a problemas de saúde graves.
Em resumo, a enzima succinato desidrogenase é essencial para o metabolismo celular e a produção de energia no organismo humano. Sua função é crucial para garantir o funcionamento adequado das células e a manutenção da saúde. Por isso, é importante compreender o papel dessa enzima e os impactos que sua disfunção pode causar no organismo.
Doenças causadas por problemas na mitocôndria: quais são e como identificá-las.
As mitocôndrias desempenham um papel fundamental na produção de energia nas células do nosso corpo. Quando ocorrem problemas em sua estrutura ou função, podem surgir doenças mitocondriais que afetam diversos sistemas do organismo. Alguns dos sintomas comuns dessas doenças incluem fadiga, fraqueza muscular, distúrbios cognitivos e problemas cardíacos.
Uma das enzimas envolvidas no processo de produção de energia nas mitocôndrias é a Succinato desidrogenase. Essa enzima desempenha um papel crucial na cadeia de transporte de elétrons, convertendo o succinato em fumarato. Qualquer alteração em sua estrutura ou função pode levar ao mau funcionamento das mitocôndrias e, consequentemente, ao desenvolvimento de doenças.
Algumas das doenças causadas por problemas na mitocôndria incluem a Síndrome de Leigh, a Neuropatia Óptica Hereditária de Leber e a Síndrome de MERRF. Para identificar essas doenças, é necessário realizar exames clínicos, genéticos e bioquímicos, que podem evidenciar as alterações nas mitocôndrias e nas enzimas envolvidas em seu funcionamento.
Portanto, é fundamental compreender a importância da Succinato desidrogenase e de outras enzimas mitocondriais para a manutenção da saúde celular. A pesquisa contínua nessa área pode contribuir para o desenvolvimento de novas terapias e estratégias de tratamento para as doenças mitocondriais, melhorando a qualidade de vida dos pacientes afetados.
Doença mitocondrial sem cura: entenda mais sobre essa condição genética rara.
A Doença mitocondrial é uma condição genética rara que afeta as mitocôndrias, as organelas responsáveis pela produção de energia nas células. A principal característica dessa doença é a disfunção das mitocôndrias, o que leva a uma série de sintomas e complicações em diferentes partes do corpo.
Uma das doenças mitocondriais mais conhecidas é a Síndrome de Leigh, que é causada por mutações no gene que codifica a enzima Succinato desidrogenase. Esta enzima desempenha um papel crucial no ciclo de Krebs, que é responsável por gerar energia a partir da quebra de nutrientes.
O Succinato desidrogenase é uma enzima composta por várias subunidades e cofatores, que juntos formam um complexo que catalisa a reação de conversão do succinato em fumarato. Qualquer mutação nesse gene pode levar a uma disfunção na enzima, resultando em uma deficiência no ciclo de Krebs e, consequentemente, em uma série de problemas de saúde.
Infelizmente, a Doença mitocondrial causada por mutações no gene do Succinato desidrogenase não tem cura. O tratamento atual se concentra em aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes, mas não consegue reverter a disfunção mitocondrial subjacente.
É importante entender mais sobre essa condição genética rara para que mais pesquisas e avanços possam ser feitos no futuro, com o objetivo de encontrar uma possível cura para a Doença mitocondrial. A conscientização e a disseminação de informações são fundamentais para ajudar os pacientes e suas famílias a lidar com os desafios dessa condição debilitante.
Entenda sobre a doença de Luft, seus sintomas e tratamentos disponíveis para os pacientes.
A doença de Luft, também conhecida como Síndrome de Leigh, é uma doença genética rara que afeta principalmente o sistema nervoso central. Ela é causada por mutações no gene que codifica a enzima succinato desidrogenase (SDH), uma das principais enzimas envolvidas na produção de energia nas células.
Os sintomas da doença de Luft podem variar de acordo com a gravidade da mutação genética. Alguns dos sintomas mais comuns incluem fraqueza muscular, perda de coordenação motora, convulsões e alterações no comportamento. Em casos mais graves, a doença pode levar à paralisia e deficiência intelectual.
Atualmente, não há cura para a doença de Luft. No entanto, existem tratamentos disponíveis para ajudar a controlar os sintomas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Alguns dos tratamentos mais comuns incluem fisioterapia, terapia ocupacional e medicação para controlar convulsões.
É importante que os pacientes com a doença de Luft sejam acompanhados por uma equipe multidisciplinar de saúde, incluindo neurologistas, fisioterapeutas e nutricionistas, para garantir o melhor tratamento possível e monitorar a progressão da doença.
Succinato desidrogenase: estrutura, ação, doenças
A succinato-desidrogenase (SDH) é um complexo de enzima tetramica, que está ligado à membrana das mitocôndrias de mamíferos e muitos organismos procarióticos (bactérias).
Também é conhecido pelos nomes succinato-coenzima Q redutase (SQR) ou Complexo II. É classificada como uma proteína alfa + beta, uma vez que possui regiões segregadas de hélices alfa e placas antiparalelas beta.
Estruturalmente, é composto de flavoproteína, uma proteína ferro-enxofre e duas subunidades hidrofóbicas. Participa em 2 processos biológicos, no ciclo do ácido tricarboxílico e no transporte de elétrons mitocondriais (succinato de ubiquinona).
Um mau funcionamento do succinato desidrogenado, causado principalmente por mutações, pode levar a distúrbios do sistema nervoso central, encefalopatias e até a presença de feocromoacitomas ou paragangliomas.
Estrutura
A estrutura da succinato desidrogenase é composta por flavoproteínas de 70 kDa, proteínas com centros de ferro-enxofre de cerca de 30 kDa (ambos hidrofílicos) e duas subunidades de ancoragem hidrofóbicas de cerca de 7 a 17 kDa.
A flavoproteína possui um local ativo e um cofator incomum, chamado 8alfa N (3) -histidil-FAD, que por sua vez está ligado a um resíduo de histidina conservado. Por outro lado, a proteína ferro-enxofre possui três grupos desses elementos.
A estrutura do coração suíno (em inglês, estrutura do coração suíno ) consiste em uma cabeça hidrofílica (flavoproteínas e proteínas ferro-enxofre) que se sobressai no compartimento da matriz.
Em relação à cauda, é hidrofóbica (unidades sub-âncoras) e embutida na matriz mitocondrial interna (compreendendo formalmente o citocromo b), com um segmento curto que se projeta no espaço intermembranar solúvel.
O citocromo b é composto por seis hélices alfa transmembranares. Ele também possui um grupo hemo be um local de ligação para a ubiquinona.
-Subunidades
Como mencionado anteriormente, a succinato desidrogenase possui 2 subunidades hidrofóbicas e dois tipos de proteínas hidrofílicas (flavoproteínas e proteínas ferro-enxofre). Alguns pesquisadores sugerem que os quatro componentes são subunidades e os chamam e definem (pelo menos para humanos) da seguinte maneira.
SDHA
É conhecida como flavoproteína da subunidade succinato desidrogenase (ubiquinona), mitocondrial. Nos seres humanos, o gene que codifica essa proteína tem o mesmo nome (SDHA). Pode ser encontrada no braço p do cromossomo 5, locus 15 e é dividido em 16 éxons.
Por sua vez, SDHA é composto por 664 aminoácidos e tem um peso de cerca de 72,7 kDa. O nome que essa proteína humana recebe é SDHA_humana.
SDHB
Essa subunidade também é conhecida como subunidade ferro-enxofre do complexo II (assim como por outros nomes). Nos seres humanos, o gene que codifica essa proteína, também chamada SDHB, é de origem nuclear não mitocondrial, mesmo quando a proteína que expressa é encontrada nas mitocôndrias.
O gene está localizado no primeiro cromossomo, no locus p36.1-p35. É composto por 1162 pares de bases nitrogenadas divididas em 8 éxons.
A proteína SDHB é composta por 280 aminoácidos e pesa cerca de 31,6 kDa. Está ligado à subunidade SDHA na extremidade hidrofílica catalítica. A presença de grupos ferro-enxofre é essencial para o túnel de elétrons através do complexo.
SDHC
O SDHC também é chamado como uma subunidade do citocromo b560 da succinato mitocondrial desidrogenase. Nos seres humanos, o gene que o codifica (SDHC) é de origem nuclear não mitocondrial e é encontrado no cromossomo 1, locus q21. É conhecido por ser dividido em cerca de 16 exons.
A proteína SDHC é composta por 169 aminoácidos e pesa 18,6 kDa. O nome que essa proteína humana recebe é C560_humana. Esta proteína reside na membrana mitocondrial interna. Ele forma um dímero com o SDHD (SDHC / SDHD) conectado à subunidade SDHB e, por sua vez, está conectado ao SDHA.
SDHD
A subunidade D do complexo succinato desidrogenase é codificada pelo gene SDHD. O gene é encontrado em humanos, no cromossomo 11, locus 11q23, e é composto por 8978 pares de bases nitrogenadas, divididas em 4 éxons. Estudos revelam que existem psudogenes desse gene nos cromossomos 1-3, 7 e 18.
A proteína SDHD é composta por 159 aminoácidos e pesa cerca de 17 kDa. DHSD_humana forma um dímero com a subunidade SDHC. O referido dímero (SDHC / SDHD) fornece locais de ligação para a água e a ubiquinona no transporte de elétrons do complexo II.
Mecanismo de ação
A succinato desidrogenase ou Complexo II, atua no nível do ciclo do ácido cítrico, na conversão do succinato de quatro carbonos em oxaloacetato de quatro carbonos. O ciclo do ácido cítrico é a via metabólica de oxidação de combustíveis orgânicos. Essa via metabólica também é conhecida como ciclo do ácido tricarboxílico ou ciclo de Krebs.
O ciclo do ácido cítrico consiste em oito etapas que começam com a adição de uma porção de acetil-CoA ao oxaloacetato para produzir citrato. Na sexta etapa deste ciclo, a succinato desidrogenase, como já observado, catalisa a conversão de succinato em oxaloacetato, transformando-o anteriormente em fumarato.
A succinato desidrogenase atua estereosseletivamente, pois remove o hidrogênio pró-S de um carbono e o hidrogênio pró-R do outro. Dessa forma, ele origina apenas fumarato e não o maleato, seu isômero cis.
Para esta reação, o succinato usa o FAD como uma coenzima, um oxidante muito potente. A próxima reação, após a reação succinato desidrogenase, é a hidratação da ligação dupla do fumarato e a desidrogenação do ácido resultante para dar oxaloacetato de a-cetoácido.
A succinato desidrogenase transfere os elétrons para a coenzima Q redutase, usando vários centros de ferro-enxofre. É por isso que também é chamado complexo II ou succinato-coenzima Q redutase.
Deficiência de succinato desidrogenase
A deficiência de succinato desidrogenase é uma anormalidade ou distúrbio da cadeia respiratória mitocondrial. Essa deficiência é causada por mutações nos genes SDHA (ou SDHAF1), SDHB, SDHC e SDHD.
Diferentes investigações mostraram mutações homozigotas e heterozigotas nesses genes, especialmente SDHA. Mutações desses genes causam substituições de aminoácidos na proteína (em qualquer uma das subunidades SDHA, B, C ou D) ou codificam proteínas anormalmente curtas.
Consequentemente, as substituições de aminoácidos e codificações de proteínas anormalmente curtas resultam em distúrbios ou alterações da enzima SDH, que causam uma falha na capacidade ótima das mitocôndrias de produzir energia. Isso é o que os cientistas chamam de distúrbio da cadeia respiratória mitocondrial.
Este distúrbio pode ser expresso fenotipicamente em humanos de várias maneiras. Os mais conhecidos são: deficiência ou falta de desenvolvimento lingüístico, quadriplegia espástica, contrações musculares involuntárias (distonia), fraqueza muscular e cardiomiopatia, entre outros problemas relacionados.
Alguns pacientes com deficiência de succinato desidrogenase podem manifestar a doença de Leigh ou a síndrome de Kearns-saire.
Como é detectada a deficiência de succinato desidrogenado?
Alguns estudos sugerem o uso de análises e testes histoquímicos qualitativos, bem como análises quantitativas, enzimáticas e bioquímicas da cadeia respiratória. Outros, por outro lado, sugerem a extensão completa por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) dos exons das subunidades em estudo e, em seguida, o respectivo sequenciamento.
Doenças relacionadas
Como descrito no segmento anterior, existe um grande número de expressões fenotípicas produzidas por distúrbios da cadeia respiratória mitocondrial, devido à deficiência de succinato desidrogenase. No entanto, quando se trata de síndromes ou doenças, falamos sobre o seguinte.
Síndrome de Leigh
É uma doença neurológica progressiva, associada a mutações no genoma nuclear (neste caso de succinato desidrogenase), que afetam o complexo piruvato desidrogenase à via da fosforilação oxidativa.
Os sintomas aparecem antes do primeiro ano de idade do indivíduo, mas em casos atípicos, os primeiros sintomas foram observados durante a adolescência.
Entre os sintomas mais comuns estão: hipotonia com perda de controle da cabeça, movimentos involuntários, vômitos recorrentes, problemas respiratórios, incapacidade de mover o globo ocular, sinais piramidais e extrapiramidais, entre outros. Convulsões não são muito comuns.
É possível que a doença possa ser detectada nos diagnósticos pré-natais. Não existe cura ou tratamento específico conhecido, mas alguns especialistas sugerem tratamentos com certas vitaminas ou cofatores.
Tumor estromal gastrointestinal (GIST)
Comumente chamado GIST, é um tipo de tumor do trato gastrointestinal, que geralmente se desenvolve em áreas como o estômago ou intestino delgado. Acredita-se que a causa disso se deva a um determinado grupo de células altamente especializadas chamadas células ICC ou células intersticiais de Cajal.
Outras considerações sobre a causa do GIST, são mutações de certos tipos de genes que, segundo alguns autores, causam 90% dos tumores. Os genes envolvidos são: genes deficientes em KIT, PDGFRA, succinato desidrogenase (SDH).
A deficiência de succinato desidrogenase (SDH) ocorre principalmente em mulheres jovens, produz tumores no estômago e produz relativamente metástases nos gânglios linfáticos. Uma pequena porcentagem ocorre em crianças e, na maioria dos casos, é devido à falta de expressão da subunidade SDHB.
Síndrome de Kearns-Sayre
Foi determinado que alguns pacientes com deficiências de succinato desidrogenase podem manifestar a síndrome de Kearns-Sayre. Esta doença está relacionada a distúrbios mitocondriais e é caracterizada pela ausência de movimento dos globos oculares.
Outras características desta doença são retinite pigmentar, surdez, cardiomiopatia e condições do sistema nervoso central. Geralmente esses sintomas são observados antes do paciente completar 20 anos. Não há diagnóstico pré-natal conhecido para essa condição.
Também não há cura conhecida para esta doença. O tratamento é paliativo, ou seja, funciona apenas para reduzir os efeitos da doença, não a cura. Por outro lado, embora dependa do número de órgãos afetados e dos cuidados médicos recebidos, a expectativa de vida é relativamente normal.
Referências
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