Succinato desidrogenase: estrutura, ação, doenças

A succinato-desidrogenase (SDH) é um complexo de enzima tetramica, que está ligado à membrana das mitocôndrias de mamíferos e muitos organismos procarióticos (bactérias).

Também é conhecido pelos nomes succinato-coenzima Q redutase (SQR) ou Complexo II. É classificada como uma proteína alfa + beta, uma vez que possui regiões segregadas de hélices alfa e placas antiparalelas beta.

Succinato desidrogenase: estrutura, ação, doenças 1

Escherichia coli succinato desidrogenase. Tirada e editada a partir de Minutemen [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)].

Estruturalmente, é composto de flavoproteína, uma proteína ferro-enxofre e duas subunidades hidrofóbicas. Participa em 2 processos biológicos, no ciclo do ácido tricarboxílico e no transporte de elétrons mitocondriais (succinato de ubiquinona).

Um mau funcionamento do succinato desidrogenado, causado principalmente por mutações, pode levar a distúrbios do sistema nervoso central, encefalopatias e até a presença de feocromoacitomas ou paragangliomas.

Estrutura

A estrutura da succinato desidrogenase é composta por flavoproteínas de 70 kDa, proteínas com centros de ferro-enxofre de cerca de 30 kDa (ambos hidrofílicos) e duas subunidades de ancoragem hidrofóbicas de cerca de 7 a 17 kDa.

A flavoproteína possui um local ativo e um cofator incomum, chamado 8alfa N (3) -histidil-FAD, que por sua vez está ligado a um resíduo de histidina conservado. Por outro lado, a proteína ferro-enxofre possui três grupos desses elementos.

A estrutura do coração suíno (em inglês, estrutura do coração suíno ) consiste em uma cabeça hidrofílica (flavoproteínas e proteínas ferro-enxofre) que se sobressai no compartimento da matriz.

Em relação à cauda, ​​é hidrofóbica (unidades sub-âncoras) e embutida na matriz mitocondrial interna (compreendendo formalmente o citocromo b), com um segmento curto que se projeta no espaço intermembranar solúvel.

O citocromo b é composto por seis hélices alfa transmembranares. Ele também possui um grupo hemo be um local de ligação para a ubiquinona.

-Subunidades

Como mencionado anteriormente, a succinato desidrogenase possui 2 subunidades hidrofóbicas e dois tipos de proteínas hidrofílicas (flavoproteínas e proteínas ferro-enxofre). Alguns pesquisadores sugerem que os quatro componentes são subunidades e os chamam e definem (pelo menos para humanos) da seguinte maneira.

SDHA

É conhecida como flavoproteína da subunidade succinato desidrogenase (ubiquinona), mitocondrial. Nos seres humanos, o gene que codifica essa proteína tem o mesmo nome (SDHA). Pode ser encontrada no braço p do cromossomo 5, locus 15 e é dividido em 16 éxons.

Por sua vez, SDHA é composto por 664 aminoácidos e tem um peso de cerca de 72,7 kDa. O nome que essa proteína humana recebe é SDHA_humana.

SDHB

Essa subunidade também é conhecida como subunidade ferro-enxofre do complexo II (assim como por outros nomes). Nos seres humanos, o gene que codifica essa proteína, também chamada SDHB, é de origem nuclear não mitocondrial, mesmo quando a proteína que expressa é encontrada nas mitocôndrias.

Relacionado:  Os 10 animais mais representativos da Ásia

O gene está localizado no primeiro cromossomo, no locus p36.1-p35. É composto por 1162 pares de bases nitrogenadas divididas em 8 éxons.

A proteína SDHB é composta por 280 aminoácidos e pesa cerca de 31,6 kDa. Está ligado à subunidade SDHA na extremidade hidrofílica catalítica. A presença de grupos ferro-enxofre é essencial para o túnel de elétrons através do complexo.

SDHC

O SDHC também é chamado como uma subunidade do citocromo b560 da succinato mitocondrial desidrogenase. Nos seres humanos, o gene que o codifica (SDHC) é de origem nuclear não mitocondrial e é encontrado no cromossomo 1, locus q21. É conhecido por ser dividido em cerca de 16 exons.

A proteína SDHC é composta por 169 aminoácidos e pesa 18,6 kDa. O nome que essa proteína humana recebe é C560_humana. Esta proteína reside na membrana mitocondrial interna. Ele forma um dímero com o SDHD (SDHC / SDHD) conectado à subunidade SDHB e, por sua vez, está conectado ao SDHA.

SDHD

A subunidade D do complexo succinato desidrogenase é codificada pelo gene SDHD. O gene é encontrado em humanos, no cromossomo 11, locus 11q23, e é composto por 8978 pares de bases nitrogenadas, divididas em 4 éxons. Estudos revelam que existem psudogenes desse gene nos cromossomos 1-3, 7 e 18.

A proteína SDHD é composta por 159 aminoácidos e pesa cerca de 17 kDa. DHSD_humana forma um dímero com a subunidade SDHC. O referido dímero (SDHC / SDHD) fornece locais de ligação para a água e a ubiquinona no transporte de elétrons do complexo II.

Succinato desidrogenase: estrutura, ação, doenças 2

Succinato desidrogenase (complexo II). Retirado e editado de: Johnhfst [Domínio público].

Mecanismo de ação

A succinato desidrogenase ou Complexo II, atua no nível do ciclo do ácido cítrico, na conversão do succinato de quatro carbonos em oxaloacetato de quatro carbonos. O ciclo do ácido cítrico é a via metabólica de oxidação de combustíveis orgânicos. Essa via metabólica também é conhecida como ciclo do ácido tricarboxílico ou ciclo de Krebs.

O ciclo do ácido cítrico consiste em oito etapas que começam com a adição de uma porção de acetil-CoA ao oxaloacetato para produzir citrato. Na sexta etapa deste ciclo, a succinato desidrogenase, como já observado, catalisa a conversão de succinato em oxaloacetato, transformando-o anteriormente em fumarato.

A succinato desidrogenase atua estereosseletivamente, pois remove o hidrogênio pró-S de um carbono e o hidrogênio pró-R do outro. Dessa forma, ele origina apenas fumarato e não o maleato, seu isômero cis.

Para esta reação, o succinato usa o FAD como uma coenzima, um oxidante muito potente. A próxima reação, após a reação succinato desidrogenase, é a hidratação da ligação dupla do fumarato e a desidrogenação do ácido resultante para dar oxaloacetato de a-cetoácido.

Relacionado:  Bioregião Australiana: Características, Clima, Flora, Fauna

A succinato desidrogenase transfere os elétrons para a coenzima Q redutase, usando vários centros de ferro-enxofre. É por isso que também é chamado complexo II ou succinato-coenzima Q redutase.

Deficiência de succinato desidrogenase

A deficiência de succinato desidrogenase é uma anormalidade ou distúrbio da cadeia respiratória mitocondrial. Essa deficiência é causada por mutações nos genes SDHA (ou SDHAF1), SDHB, SDHC e SDHD.

Diferentes investigações mostraram mutações homozigotas e heterozigotas nesses genes, especialmente SDHA. Mutações desses genes causam substituições de aminoácidos na proteína (em qualquer uma das subunidades SDHA, B, C ou D) ou codificam proteínas anormalmente curtas.

Consequentemente, as substituições de aminoácidos e codificações de proteínas anormalmente curtas resultam em distúrbios ou alterações da enzima SDH, que causam uma falha na capacidade ótima das mitocôndrias de produzir energia. Isso é o que os cientistas chamam de distúrbio da cadeia respiratória mitocondrial.

Este distúrbio pode ser expresso fenotipicamente em humanos de várias maneiras. Os mais conhecidos são: deficiência ou falta de desenvolvimento lingüístico, quadriplegia espástica, contrações musculares involuntárias (distonia), fraqueza muscular e cardiomiopatia, entre outros problemas relacionados.

Alguns pacientes com deficiência de succinato desidrogenase podem manifestar a doença de Leigh ou a síndrome de Kearns-saire.

Como é detectada a deficiência de succinato desidrogenado?

Alguns estudos sugerem o uso de análises e testes histoquímicos qualitativos, bem como análises quantitativas, enzimáticas e bioquímicas da cadeia respiratória. Outros, por outro lado, sugerem a extensão completa por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) dos exons das subunidades em estudo e, em seguida, o respectivo sequenciamento.

Succinato desidrogenase: estrutura, ação, doenças 3

Ciclo do ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs). Retirado e editado de: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (traduzido para o espanhol por Alejandro Porto) [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)].

Doenças relacionadas

Como descrito no segmento anterior, existe um grande número de expressões fenotípicas produzidas por distúrbios da cadeia respiratória mitocondrial, devido à deficiência de succinato desidrogenase. No entanto, quando se trata de síndromes ou doenças, falamos sobre o seguinte.

Síndrome de Leigh

É uma doença neurológica progressiva, associada a mutações no genoma nuclear (neste caso de succinato desidrogenase), que afetam o complexo piruvato desidrogenase à via da fosforilação oxidativa.

Os sintomas aparecem antes do primeiro ano de idade do indivíduo, mas em casos atípicos, os primeiros sintomas foram observados durante a adolescência.

Entre os sintomas mais comuns estão: hipotonia com perda de controle da cabeça, movimentos involuntários, vômitos recorrentes, problemas respiratórios, incapacidade de mover o globo ocular, sinais piramidais e extrapiramidais, entre outros. Convulsões não são muito comuns.

Relacionado:  Répteis: características, classificação e reprodução

É possível que a doença possa ser detectada nos diagnósticos pré-natais. Não existe cura ou tratamento específico conhecido, mas alguns especialistas sugerem tratamentos com certas vitaminas ou cofatores.

Tumor estromal gastrointestinal (GIST)

Comumente chamado GIST, é um tipo de tumor do trato gastrointestinal, que geralmente se desenvolve em áreas como o estômago ou intestino delgado. Acredita-se que a causa disso se deva a um determinado grupo de células altamente especializadas chamadas células ICC ou células intersticiais de Cajal.

Outras considerações sobre a causa do GIST, são mutações de certos tipos de genes que, segundo alguns autores, causam 90% dos tumores. Os genes envolvidos são: genes deficientes em KIT, PDGFRA, succinato desidrogenase (SDH).

A deficiência de succinato desidrogenase (SDH) ocorre principalmente em mulheres jovens, produz tumores no estômago e produz relativamente metástases nos gânglios linfáticos. Uma pequena porcentagem ocorre em crianças e, na maioria dos casos, é devido à falta de expressão da subunidade SDHB.

Síndrome de Kearns-Sayre

Foi determinado que alguns pacientes com deficiências de succinato desidrogenase podem manifestar a síndrome de Kearns-Sayre. Esta doença está relacionada a distúrbios mitocondriais e é caracterizada pela ausência de movimento dos globos oculares.

Outras características desta doença são retinite pigmentar, surdez, cardiomiopatia e condições do sistema nervoso central. Geralmente esses sintomas são observados antes do paciente completar 20 anos. Não há diagnóstico pré-natal conhecido para essa condição.

Também não há cura conhecida para esta doença. O tratamento é paliativo, ou seja, funciona apenas para reduzir os efeitos da doença, não a cura. Por outro lado, embora dependa do número de órgãos afetados e dos cuidados médicos recebidos, a expectativa de vida é relativamente normal.

Referências

  1. Succinate desidrogenase. Recuperado de chemistry.com.
  2. J. Rutter, DR Winge e JD Schiffman (2010). Succinate Desidrogenase – Montagem, Regulação e Papel em Doenças Humanas. Mitocôndria
  3. Succinate desidrogenase. Recuperado de en.wikipedia.org.
  4. Succinate desidrogenase. Recuperado de proteopedia.org.
  5. Grupo gênico: Complexo mitocondrial II: subunidades succinato desidrogenase (SDH). Recuperado de genenames.org.
  6. D. Kregiel (2012). Succinate desidrogenase de Saccharomyces cerevisiae – a enzima exclusiva do ciclo TCA – conhecimento atual e novas perspectivas. Em desidrogenases Intechopen Editado por Rosa Angela Canuto.
  7. Grupo gênico: complexo mitocondrial ii – subunidades succinato desidrogenase. Recuperado de flybase.org.
  8. Etapas do ciclo de Krebs. Recuperado de com.
  9. Testes genéticos – complexo mitocondrial II, deficiência de…, (deficiência de complexo mitocindrial II) – genes SDHA e SDHAF1. Recuperado de ivami.com.
  10. Síndrome de Leigh Recuperado de orpha.net.
  11. Síndrome de Kearns-Sayre. Recuperado de orpha.net.
  12. Tumor estromal gastrointestinal. Recuperado de ghr.nlm.nih.gov.

Deixe um comentário

Este site usa cookies para lhe proporcionar a melhor experiência de usuário. política de cookies, clique no link para obter mais informações.

ACEPTAR
Aviso de cookies