Amilóide beta: origem, estrutura e toxicidade

Beta amilóide (AB) ou peptídeo beta amilóide (ABP) é o nome dado aos peptídeos de 39-43 aminoácidos e entre 4-6 kDa de peso molecular que são o produto do metabolismo da proteína precursora de amilóide (APP) quando processados pela via amiloidogênica.

O termo amilóide (tipo amido) refere-se aos depósitos desta proteína semelhantes aos grânulos de amido vistos pela primeira vez em tecidos vegetais de reserva. Atualmente, o termo está associado a peptídeos e proteínas que adotam uma morfologia específica de fibras no sistema nervoso .

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Estrutura do peptídeo beta amilóide (Trabalho próprio [Domínio público], via Wikimedia Commons)

O ABP corresponde ao segmento C-terminal transmembranar da proteína APP. O gene que codifica a APP está localizado no cromossomo 21 e sofre splicing alternativo que resulta em várias isoformas da proteína.

As diferentes variantes ou isoformas são expressas em todo o corpo. A isoforma cerebral predominante é aquela que não possui o domínio inibidor da serina protease.

Pequenas quantidades de ABP têm um papel importante no desenvolvimento neuronal e na regulação da transmissão colinérgica, essencial no sistema nervoso central . Sua abundância depende de um equilíbrio entre sua síntese e degradação, que é controlada enzimaticamente.

Uma parte importante dos marcadores fisiopatológicos da doença de Alzheimer congênita e tardia está relacionada à ABP, principalmente com a formação de placas senis devido à sua deposição excessiva nas células neuronais, à formação de emaranhados fibrilares ou emaranhados e degeneração sináptica.

Origem

O ABP se origina do corte enzimático da proteína precursora da APP, que é expressa em altos níveis no cérebro e é rapidamente metabolizada de maneira complexa.

Essa proteína pertence à família das glicoproteínas transmembranares do tipo 1 e sua função aparentemente atua como um receptor vesicular do mecanismo da proteína Kinesin I. Também está envolvida na regulação de sinapses, transporte neuronal e exportação de células de íons de ferro.

A proteína APP é sintetizada no retículo endoplasmático , é glicosilada e enviada ao complexo de Golgi para posterior empacotamento nas vesículas de transporte que a entregam à membrana plasmática .

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Possui um único domínio transmembranar, uma extremidade N-terminal longa e uma pequena porção C-terminal intracelular. É processado enzimaticamente de duas maneiras diferentes: a via não amiloidogênica e a via amiloidogênica.

Na via não amiloidogênica, a proteína APP é cortada pelas secretases da membrana α e γ, que cortam um segmento solúvel e o fragmento transmembranar, liberando a porção C-terminal que provavelmente está degradada nos lisossomos . Diz-se que não é amiloidogênico, uma vez que nenhum dos cortes dá origem ao peptídeo ABP completo.

A via amiloidogênica, por outro lado, também implica a ação seqüencial da β-secretase BACE1 e do complexo γ-secretase, que também são proteínas integrais da membrana.

A clivagem induzida por α-secretase libera um fragmento de proteína conhecido como sAPPα da superfície celular, deixando um segmento de menos de 100 aminoácidos da extremidade C-terminal inserido na membrana.

Essa porção da membrana é cortada pela β-secretase, cujo produto pode ser processado várias vezes pelo complexo γ-secretase, causando fragmentos de diferentes comprimentos (de 43 a 51 aminoácidos).

Diferentes peptídeos cumprem funções diferentes: alguns podem ser translocados para o núcleo, exercendo um papel de regulação genética; outros parecem estar envolvidos no transporte de colesterol através da membrana, enquanto outros participam na formação de placas ou aglomerados, tóxicos para a atividade neuronal.

Estrutura

A sequência primária de aminoácidos do peptídeo AB foi descoberta em 1984, estudando os componentes das placas amilóides de pacientes com doença de Alzheimer.

Como o complexo γ-secretase pode fazer cortes promíscuos nos segmentos liberados pela β-secretase, há uma variedade de moléculas de ABP. Como sua estrutura não pode ser cristalizada por métodos comuns, acredita-se que eles pertencem à classe de proteínas intrinsecamente não estruturadas.

Modelos derivados de estudos usando ressonâncias magnéticas nucleares (NMR) estabeleceram que muitos dos peptídeos AB têm uma estrutura secundária na forma de α-hélice que pode evoluir para formas mais compactas, dependendo do ambiente em que está localizado.

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Como cerca de 25% da superfície dessas moléculas tem um forte caráter hidrofóbico, é comum observar enrolamentos semi-estáveis ​​que levam a conformações dobradas em β, que têm papel fundamental nos estados de agregação de tais peptídeos.

Toxicidade

Os efeitos neurotóxicos dessas proteínas estão associados a formas solúveis e agregados insolúveis. A oligomerização ocorre intracelularmente e conglomerados maiores são os elementos mais importantes na formação de placas senis e clews neurofibrilares, marcadores importantes de neuropatologias como a doença de Alzheimer.

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Estrutura de fibra ABP (Boku wa Kage [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html)) ou CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/ 4.0)], via Wikimedia Commons)

Mutações nos genes APP, bem como nos genes codificadores secretores envolvidos em seu processamento, podem causar deposições maciças do peptídeo AB que levam a diferentes amiloidopatias, incluindo a amiloidopatia holandesa.

Destaca-se a participação da ABP na liberação de mediadores da resposta inflamatória e radicais livres que apresentam efeitos deletérios no sistema nervoso central ao disparar cascatas de morte celular. Também causa crescimento neuronal, induz estresse oxidativo e promove a ativação das células da glia .

Algumas formas do peptídeo AB causam a formação de ácido nítrico e a entrada excessiva de íons cálcio nas células, aumentando a expressão de receptores de rianodina nos neurônios, o que acaba com a morte celular.

Seu acúmulo nos vasos sanguíneos cerebrais é conhecido como angiopatia cerebroamilóide e é caracterizado por causar vasoconstrição e perda de tônus ​​vascular.

Assim, em altas concentrações, além de sua neurotoxicidade, o acúmulo de ABP enfraquece o fluxo sanguíneo da estrutura cerebral e acelera o mau funcionamento neuronal.

Como a proteína precursora do ABP é codificada no cromossomo 21, pacientes com síndrome de Down (que têm uma trissomia nesse cromossomo), se atingirem idades avançadas, têm maior probabilidade de sofrer de doenças relacionadas ao peptídeo AB.

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