Amilóide beta: origem, estrutura e toxicidade

A amilóide beta é uma proteína associada à patogênese de diversas doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. Sua origem está relacionada à clivagem da proteína precursora do amiloide (APP) por enzimas secretases, resultando na formação de fragmentos de amilóide beta. Esses fragmentos possuem uma estrutura que favorece sua agregação em placas amiloides, característica marcante dessas doenças. A toxicidade da amilóide beta está relacionada à sua capacidade de induzir estresse oxidativo, inflamação e disfunção sináptica, levando à morte neuronal e ao desenvolvimento de sintomas cognitivos e comportamentais. O estudo da origem, estrutura e toxicidade da amilóide beta é essencial para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas eficazes no tratamento dessas doenças neurodegenerativas.

Quais os fatores responsáveis pela formação da beta-amilóide no cérebro humano?

Os fatores responsáveis pela formação da beta-amilóide no cérebro humano estão ligados principalmente ao processamento anormal da proteína precursora da amilóide (APP) e à disfunção do sistema de clearance do cérebro. A beta-amilóide é produzida a partir da clivagem da APP por enzimas chamadas beta-secretases e gamma-secretases, resultando em fragmentos de proteína que se agregam e formam placas no cérebro.

Além disso, a capacidade do cérebro de remover a beta-amilóide é fundamental para prevenir a acumulação excessiva da proteína. Quando esse sistema de clearance falha, ocorre o acúmulo de beta-amilóide no cérebro, levando à formação de placas que são características da doença de Alzheimer.

Outros fatores que podem influenciar a formação da beta-amilóide incluem o estresse oxidativo, a inflamação crônica, a disfunção mitocondrial e o desequilíbrio na homeostase do cálcio. Esses processos podem contribuir para a produção e agregação da beta-amilóide, aumentando o risco de desenvolvimento de doenças neurodegenerativas.

Processo de produção da proteína beta-amilóide: entenda como ocorre a formação dessa substância.

A proteína beta-amilóide é produzida a partir da clivagem de uma proteína maior chamada de proteína precursora amilóide (APP). Essa clivagem é realizada por enzimas chamadas de secretases, que cortam a APP em diferentes fragmentos.

O fragmento resultante da clivagem pela beta-secretase é conhecido como beta-amilóide. Esse fragmento pode se acumular no cérebro e formar placas, que são características da doença de Alzheimer. A formação dessas placas pode levar à morte de neurônios e ao desenvolvimento de sintomas associados à doença.

É importante ressaltar que a produção de beta-amilóide é um processo normal no organismo, mas o acúmulo excessivo dessa proteína pode levar a consequências nocivas. Por isso, pesquisas estão em andamento para entender melhor os mecanismos de produção e acumulação de beta-amilóide, a fim de desenvolver estratégias terapêuticas para prevenir ou tratar a doença de Alzheimer.

Origem da proteína amilóide: saiba o que a produz e suas consequências.

A proteína amilóide é uma proteína que tem origem na fragmentação do precursor da proteína amilóide (APP), que é uma proteína transmembranar presente em todas as células do corpo humano. A produção da proteína amilóide ocorre devido a uma série de processos bioquímicos que envolvem a clivagem da APP por enzimas chamadas secretases. Essa clivagem gera fragmentos de proteína, sendo que um deles é a amilóide beta (Aβ).

A acumulação excessiva da proteína amilóide beta no cérebro é associada a diversas doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. A formação de placas de amilóide beta no cérebro pode levar à morte celular e à disfunção cerebral, resultando em sintomas como perda de memória, dificuldade de concentração e alterações de comportamento.

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Além disso, a amilóide beta também é conhecida por sua capacidade de formar agregados tóxicos, chamados de oligômeros, que são altamente prejudiciais às células cerebrais. Esses oligômeros interferem na comunicação entre os neurônios e causam danos progressivos no cérebro, contribuindo para a progressão das doenças neurodegenerativas.

Portanto, entender a origem da proteína amilóide e suas consequências é essencial para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que visem prevenir ou retardar a progressão dessas doenças. O estudo da estrutura e toxicidade da amilóide beta é fundamental para o avanço da pesquisa científica e para a busca de tratamentos mais eficazes para as doenças neurodegenerativas.

Qual é a proteína responsável pelo desenvolvimento da doença de Alzheimer?

A proteína responsável pelo desenvolvimento da doença de Alzheimer é a Amilóide beta, também conhecida como A-beta. Essa proteína é produzida naturalmente no organismo, mas em algumas situações ela pode se acumular de forma anormal no cérebro, formando placas que interferem na comunicação entre os neurônios.

A Amilóide beta é um fragmento do precursor da proteína amilóide, que é processada pelo organismo de forma a gerar A-beta. A sua estrutura consiste em uma cadeia de aminoácidos que tende a se agrupar e formar agregados insolúveis, conhecidos como placas amiloides.

Essas placas amiloides são consideradas tóxicas para as células nervosas e estão diretamente relacionadas ao desenvolvimento da doença de Alzheimer. Elas interferem na função dos neurônios, levando à morte celular e ao consequente declínio cognitivo característico da doença.

Portanto, a compreensão da origem, estrutura e toxicidade da Amilóide beta é fundamental para o desenvolvimento de estratégias de prevenção e tratamento da doença de Alzheimer. Estudos estão em andamento para investigar possíveis formas de impedir a formação das placas amiloides ou promover a sua remoção do cérebro, a fim de combater os efeitos nocivos dessa proteína.

Amilóide beta: origem, estrutura e toxicidade

Beta amilóide (AB) ou peptídeo beta amilóide (ABP) é o nome dado aos peptídeos de 39-43 aminoácidos e entre 4-6 kDa de peso molecular que são o produto do metabolismo da proteína precursora de amilóide (APP) quando processados pela via amiloidogênica.

O termo amilóide (tipo amido) refere-se aos depósitos desta proteína semelhantes aos grânulos de amido vistos pela primeira vez em tecidos vegetais de reserva. Atualmente, o termo está associado a peptídeos e proteínas que adotam uma morfologia específica de fibras no sistema nervoso .

Amilóide beta: origem, estrutura e toxicidade 1

Estrutura do peptídeo beta amilóide (Trabalho próprio [Domínio público], via Wikimedia Commons)

O ABP corresponde ao segmento C-terminal transmembranar da proteína APP. O gene que codifica a APP está localizado no cromossomo 21 e sofre splicing alternativo que resulta em várias isoformas da proteína.

As diferentes variantes ou isoformas são expressas em todo o corpo. A isoforma cerebral predominante é aquela que não possui o domínio inibidor da serina protease.

Pequenas quantidades de ABP têm um papel importante no desenvolvimento neuronal e na regulação da transmissão colinérgica, essencial no sistema nervoso central . Sua abundância depende de um equilíbrio entre sua síntese e degradação, que é controlada enzimaticamente.

Uma parte importante dos marcadores fisiopatológicos da doença de Alzheimer congênita e tardia está relacionada à ABP, principalmente com a formação de placas senis devido à sua deposição excessiva nas células neuronais, à formação de emaranhados fibrilares ou emaranhados e degeneração sináptica.

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Origem

O ABP se origina do corte enzimático da proteína precursora da APP, que é expressa em altos níveis no cérebro e é rapidamente metabolizada de maneira complexa.

Essa proteína pertence à família das glicoproteínas transmembranares do tipo 1 e sua função aparentemente atua como um receptor vesicular do mecanismo da proteína Kinesin I. Também está envolvida na regulação de sinapses, transporte neuronal e exportação de células de íons de ferro.

A proteína APP é sintetizada no retículo endoplasmático , é glicosilada e enviada ao complexo de Golgi para posterior empacotamento nas vesículas de transporte que a entregam à membrana plasmática .

Possui um único domínio transmembranar, uma extremidade N-terminal longa e uma pequena porção C-terminal intracelular. É processado enzimaticamente de duas maneiras diferentes: a via não amiloidogênica e a via amiloidogênica.

Na via não amiloidogênica, a proteína APP é cortada pelas secretases da membrana α e γ, que cortam um segmento solúvel e o fragmento transmembranar, liberando a porção C-terminal que provavelmente está degradada nos lisossomos . Diz-se que não é amiloidogênico, uma vez que nenhum dos cortes dá origem ao peptídeo ABP completo.

A via amiloidogênica, por outro lado, também implica a ação seqüencial da β-secretase BACE1 e do complexo γ-secretase, que também são proteínas integrais da membrana.

A clivagem induzida por α-secretase libera um fragmento de proteína conhecido como sAPPα da superfície celular, deixando um segmento de menos de 100 aminoácidos da extremidade C-terminal inserido na membrana.

Essa porção da membrana é cortada pela β-secretase, cujo produto pode ser processado várias vezes pelo complexo γ-secretase, causando fragmentos de diferentes comprimentos (de 43 a 51 aminoácidos).

Diferentes peptídeos cumprem funções diferentes: alguns podem ser translocados para o núcleo, exercendo um papel de regulação genética; outros parecem estar envolvidos no transporte de colesterol através da membrana, enquanto outros participam na formação de placas ou aglomerados, tóxicos para a atividade neuronal.

Estrutura

A sequência primária de aminoácidos do peptídeo AB foi descoberta em 1984, estudando os componentes das placas amilóides de pacientes com doença de Alzheimer.

Como o complexo γ-secretase pode fazer cortes promíscuos nos segmentos liberados pela β-secretase, há uma variedade de moléculas de ABP. Como sua estrutura não pode ser cristalizada por métodos comuns, acredita-se que eles pertencem à classe de proteínas intrinsecamente não estruturadas.

Modelos derivados de estudos usando ressonâncias magnéticas nucleares (NMR) estabeleceram que muitos dos peptídeos AB têm uma estrutura secundária na forma de α-hélice que pode evoluir para formas mais compactas, dependendo do ambiente em que está localizado.

Como cerca de 25% da superfície dessas moléculas tem um forte caráter hidrofóbico, é comum observar enrolamentos semi-estáveis ​​que levam a conformações dobradas em β, que têm papel fundamental nos estados de agregação de tais peptídeos.

Toxicidade

Os efeitos neurotóxicos dessas proteínas estão associados a formas solúveis e agregados insolúveis. A oligomerização ocorre intracelularmente e conglomerados maiores são os elementos mais importantes na formação de placas senis e clews neurofibrilares, marcadores importantes de neuropatologias como a doença de Alzheimer.

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Estrutura de fibra ABP (Boku wa Kage [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html)) ou CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/ 4.0)], via Wikimedia Commons)

Mutações nos genes APP, bem como nos genes codificadores secretores envolvidos em seu processamento, podem causar deposições maciças do peptídeo AB que levam a diferentes amiloidopatias, incluindo a amiloidopatia holandesa.

Destaca-se a participação da ABP na liberação de mediadores da resposta inflamatória e radicais livres que apresentam efeitos deletérios no sistema nervoso central ao disparar cascatas de morte celular. Também causa crescimento neuronal, induz estresse oxidativo e promove a ativação das células da glia .

Algumas formas do peptídeo AB causam a formação de ácido nítrico e a entrada excessiva de íons cálcio nas células, aumentando a expressão de receptores de rianodina nos neurônios, o que acaba com a morte celular.

Seu acúmulo nos vasos sanguíneos cerebrais é conhecido como angiopatia cerebroamilóide e é caracterizado por causar vasoconstrição e perda de tônus ​​vascular.

Assim, em altas concentrações, além de sua neurotoxicidade, o acúmulo de ABP enfraquece o fluxo sanguíneo da estrutura cerebral e acelera o mau funcionamento neuronal.

Como a proteína precursora do ABP é codificada no cromossomo 21, pacientes com síndrome de Down (que têm uma trissomia nesse cromossomo), se atingirem idades avançadas, têm maior probabilidade de sofrer de doenças relacionadas ao peptídeo AB.

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