Ciclo da ureia: estágios, enzimas, função, regulação

Ciclo da ureia: estágios, enzimas, função, regulação

O ciclo da uréia , também conhecido como ciclo da ornitina, é um processo metabólico pelo qual o amônio (NH4 +), produzido durante o catabolismo dos aminoácidos, é transformado em um produto de excreção e eliminado do corpo pelo organismo. urina na forma de uréia.

Os seres humanos, assim como muitos outros animais terrestres, usam parte da energia que eles têm para catabolizar aminoácidos, ou seja, quebrá-los em “partes” menores e obter mais energia ou moléculas deles para “construir” novos. compostos utilizáveis ​​por suas células.

Geralmente, os principais substratos para esse fim são provenientes da reciclagem de proteínas celulares que são degradadas, da degradação intestinal de proteínas ingeridas com alimentos e do metabolismo de proteínas corporais, como resultado do jejum ou de alguma condição patológica.

O primeiro passo na degradação de um aminoácido é a “separação” de seus grupos amino do restante do esqueleto de carbono e, em muitos casos, esses grupos amino são transferidos para uma molécula de α-cetoglutarato para formar glutamato por meio de uma reação. de transaminação.

Nos mamíferos, o glutamato é transportado para as mitocôndrias das células hepáticas, onde uma enzima chamada glutamato desidrogenase libera grupos amino de reações de transaminação anteriores na forma de íons amônio (NH4 +).

Em alguns tecidos, o glutamato não é formado, mas os grupos amino são transportados como o grupo amida da glutamina ou como o grupo amino da alanina, cujos produtos de “desaminação” servem a vários fins energéticos.

Os íons de amônio podem ser usados ​​para a síntese de novos aminoácidos ou outros compostos nitrogenados, ou podem ser excretados do corpo de diferentes maneiras.

De acordo com a maneira como eles têm que eliminar os grupos amino acima mencionados, os animais podem ser classificados como:

Ammoniotélicos : aqueles que os excretam diretamente como amônia (geralmente espécies aquáticas)

Ureotélico : aqueles que os excretam como uréia (muitos animais terrestres)

Uricotélicos : aqueles que os excretam na forma de ácido úrico (aves e répteis)

O ciclo da uréia, então, é aquele realizado pelas células hepáticas dos animais ureotélicos, por meio dos quais o amônio é convertido em uréia nas mitocôndrias.

Enzimas envolvidas no ciclo da uréia

As enzimas envolvidas na “fixação” de amônio na uréia são as seguintes:

Carbamoil fosfato sintetase I , que participa na síntese de carbamoil fosfato a partir de íons bicarbonato e amônio.

Ornitina transcarbamilase , que catalisa a transferência do grupo carbamoílo do fosfato carbamoil para ornitina, formando citrulina.

Argininosuccinato sintetase , que catalisa a condensação da citrulina com uma molécula de aspartato, formando argininosuccinato

Argininosuccinato liase ou argininosuccinase , essencial para o “corte” de argininosuccinato em arginina e fumarato.

arginase , capaz de converter arginina em ureia e ornitina.

Etapas do ciclo da uréia

O ciclo da uréia, descoberto por Hans Krebs e Kurt Henseleit em 1932, ocorre nas células do fígado, uma vez que o fígado é o órgão para o qual todos os íons de amônio produzidos em diferentes tecidos do corpo são “canalizados”.

Depois que a uréia é produzida a partir de amônia, ela é transportada pela corrente sanguínea para os rins, onde é expelida juntamente com a urina como material residual.

O ciclo consiste em 5 etapas enzimáticas, duas das quais ocorrem nas mitocôndrias das células hepáticas e 3 que terminam no citosol.

Primeira etapa: etapa de preparação

A primeira coisa que deve acontecer para o ciclo da uréia iniciar é o transporte de íons de amônio para o fígado e para a matriz mitocondrial de hepatócitos.

Os íons de amônio podem derivar de moléculas “transportadoras”, como o glutamato, podem advir da oxidação intestinal de aminoácidos (mediada por bactérias intestinais) ou do colapso muscular de algumas proteínas do corpo.

No entanto, qualquer que seja sua fonte, os íons de amônio produzidos nas mitocôndrias dos hepatócitos são rapidamente convertidos em fosfato de carbamoil em uma reação dependente de ATP, conjugando-se aos íons de bicarbonato (HCO3-) produzidos durante a respiração mitocondrial.

Essa reação (reação de ativação ou ativação) é catalisada pela enzima carbamoil fosfato sintetase I e requer o consumo de 2 moléculas de ATP, como segue:

Íons de amônio (NH4 +) + íons de bicarbonato (HCO3-) + 2ATP → fosfato de carbamoílo + 2ADP + Pi

Segunda etapa: introdução do primeiro átomo de nitrogênio

O fosfato de carbamoil funciona como um doador do grupo carbamoil ativado e participa da segunda reação do ciclo da uréia, que consiste na “doação” ou “entrega” do seu grupo carbamoil à ornitina (C5H12N2O2), com a qual é produzido um novo composto chamado citrulina (C6H13N3O3).

(1) Ornitina + fosfato de carbamoílo → citrulina + pi

Essa reação é catalisada pela enzima ornitina transcarbamilase, uma molécula de fosfato inorgânico é liberada e o produto resultante, citrulina, é “enviado” da matriz mitocondrial para o citosol.

A citrulina é freqüentemente referida em textos científicos como carbamoil-ornitina, para enfatizar o fato de que a ornitina (um tipo de aminoácido dibásico) é a molécula em cuja estrutura básica os átomos de nitrogênio são transportados e removidos através de do ciclo da uréia.

Terceira etapa: introdução do segundo átomo de nitrogênio

Um segundo átomo de nitrogênio entra no ciclo da uréia a partir do aspartato, que é gerado nas mitocôndrias por transaminação e transportado para o espaço citoplasmático. A reação ocorre graças à condensação entre o grupo amino do aspartato e o grupo carbonil da citrulina.

Nesta etapa, o argininosuccinato é formado no citosol e a reação é catalisada pela enzima argininosuccinato sintetase. Outra molécula de ATP é usada neste processo e ocorre através de um intermediário conhecido como citrullyl-AMP.

(2a) Citrulina + ATP → Citrulil-AMP + PPi (pirofosfato)

(2b) Citrulil-AMP + Aspartato → Argininosuccinato + AMP

(3) Argininosuccinato → Fumarato + Arginina

Em alguns textos, essas etapas da reação são conhecidas como 2a e 2b, e a terceira reação é na verdade a reação reversível através da qual o argininosuccinato é cortado para liberar arginina e fumarato livres, graças à ação da enzima argininosuccinase. , também conhecida como argininosuccinato-liase.

O fumarato pode entrar nas mitocôndrias e se tornar parte do ciclo de Krebs, enquanto a arginina continua no ciclo da uréia.

Quarta etapa: produção de uréia

A arginina produzida no citosol, como acabamos de comentar, serve como substrato da enzima que catalisa a última reação do ciclo da uréia: a arginase. Essa enzima é responsável por “cortar” a arginina e, assim, produzir uréia e ornitina.

Destinos dos dois produtos

A ornitina “regenerada” é transportada do citosol para as mitocôndrias, onde pode novamente participar de outra rodada do ciclo.

A uréia, por outro lado, é transportada para os rins pela corrente sanguínea e é liberada pela urina.

Função

O ciclo da uréia permite a remoção eficaz de íons de amônio, cuja acumulação é potencialmente tóxica para as células de praticamente todos os animais terrestres.

No entanto, a quantidade de átomos de nitrogênio que são removidos por esse caminho metabólico depende de diferentes condições:

– Uma dieta rica em proteínas, por exemplo, envolve o consumo de aminoácidos como combustível energético, o que leva a uma maior produção de uréia a partir dos grupos amino excedentes.

– O jejum prolongado, que mais cedo ou mais tarde ativa a quebra de proteínas musculares por energia, também resulta em aumento da produção de uréia, à medida que geram excesso de íons de amônio e devem ser descartados.

Regulamento

As diferentes variações na atividade do ciclo da uréia podem ocorrer devido à regulação das taxas de síntese das quatro enzimas do ciclo e da carbamoil fosfato sintetase I nos hepatócitos, que atua na reação de ativação inicial.

Em animais que jejuam por longos períodos de tempo ou naqueles com dietas ricas em proteínas, as 5 enzimas envolvidas na rota são sintetizadas em taxas relativamente altas, em comparação com animais que têm dietas variadas e ingerem carboidratos e gorduras.

Apesar do exposto, essas enzimas também são reguladas alostericamente, por exemplo, a carbamoil fosfato sintetase I é ativada alostericamente pelo N-acetilglutamato, produzido a partir de acetil-CoA e glutamato pela enzima N-acetilglutamato sintase, cuja atividade é meramente regulatório.

Os níveis de síntese dessa última enzima dependem da quantidade de acetil-CoA, glutamato e arginina (seu ativador), de modo que essas moléculas participam indiretamente da ativação do primeiro passo do ciclo da uréia.

Distúrbios do ciclo da uréia

Foram descritos numerosos distúrbios ou distúrbios no ciclo da uréia, relacionados a defeitos genéticos relacionados às enzimas que catalisam as diferentes etapas da reação e responsáveis ​​pelo desenvolvimento de condições conhecidas coletivamente como hiperammonemia.

Os pacientes com esses distúrbios abrangem uma ampla faixa de idades, no entanto, alguns desenvolvem sintomas no período neonatal, durante a infância e a puberdade.

O diagnóstico clínico dessas condições patológicas é feito principalmente pela medição da concentração de amônia no plasma sanguíneo e seu acúmulo geralmente implica o desenvolvimento de encefalopatias, algumas das quais podem ser fatais ou produzir sequelas neurológicas devastadoras.

O distúrbio mais comum é a deficiência da enzima ornitina transcarbamilase, que possui um padrão herdado ligado ao cromossomo X, enquanto as doenças relacionadas às outras enzimas são doenças autossômicas recessivas, sendo a deficiência na enzima arginase a menos comum.

Distúrbios no período neonatal

Bebês com deficiências nas 4 primeiras enzimas da via nascem como bebês “normais”, mas em poucos dias desenvolvem os sintomas de uma encefalopatia causada pelo excesso de concentração de amônia. Os sintomas são letargia, fome e, finalmente, coma.

Quando a encefalopatia não é tratada, pode ocorrer edema, que pode terminar com a necessidade de respiradores artificiais.

Distúrbios tardios

Pode ser o caso de pacientes com deficiências parciais nas enzimas do ciclo da uréia, portanto os sintomas podem aparecer durante a infância, puberdade ou idade adulta.

Entre os sintomas mais comuns estão “coma inexplicado” e encefalopatias cuja origem é confirmada pela quantificação de amônia no sangue.

Referências

  1. Brody, T. (1998). Bioquímica nutricional. Elsevier.
  2. Burton, BK (2000). Distúrbios do ciclo da uréia. Clínicas em doença hepática, 4 (4), 815-830.
  3. Jackson, MJ, Beaudet, AL e O’Brien, WE (1986). Enzimas do ciclo da ureia em mamíferos. Revisão anual de genética, 20 (1), 431-464.
  4. Leonard, JV (2006). Distúrbios do ciclo da uréia e enzimas relacionadas. Em Doenças Metabólicas Inatas (pp. 263-272). Springer, Berlim, Heidelberg.
  5. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Princípios de Lehninger da bioquímica. Macmillan.
  6. Yudkoff, M. (2012). Distúrbios do metabolismo de aminoácidos. Em Neurochemistry básica (pp. 737-754). Academic Press.

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