Citocromo c oxidase: estrutura, funções, inibidores

O citocromo c oxidase é um complexo de proteínas enzimáticas que podem atravessar a bicamada lipídica da membrana celular. É hemossolúvel e está principalmente associado à membrana interna das mitocôndrias, sendo encontrado tanto em organismos procarióticos (bactérias) quanto em eucariotos (unicelulares e multicelulares).

Também chamada de complexo IV, essa enzima é vital nas funções metabólicas aeróbicas dos organismos, pois é essencial na cadeia de transporte de elétrons na qual a célula queima açúcares e captura parte da energia liberada para armazenar adenosina trifosfato ou ATP.

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Modelo de bola e bastão de heme, de uma molécula encontrada na estrutura cristalina do citocromo c oxidase do coração bovino. Tirada e editada de: Benjah-bmm27 [Domínio público].

O nome citocromo significa “pigmentos celulares”. Estas são proteínas do sangue que transportam elétrons. Os citocromos foram descobertos pelo médico irlandês Charles Alexander MacMunn em 1884. MacMunn foi pioneiro na descoberta do pigmento respiratório do sangue, agora chamado citocromo 1.

Nos anos 20 do século passado, o entomologista e parasitologista russo David Keilin redescobriu e caracterizou os pigmentos respiratórios e foi quem os nomeou citocromos. Embora MacMunn os tenha descoberto em 1884, a comunidade científica esqueceu-o e até alguns interpretaram mal o seu trabalho.

Características gerais

Em geral, os pigmentos respiratórios têm espectros característicos de luz visível. Sabe-se que existem pelo menos quatro complexos integrais de proteínas de membrana onde existem 5 tipos diferentes de citocromos: a, a3, b, c1 e c, classificados de acordo com os comprimentos de onda da absorção espectral máxima.

Eles são geralmente encontrados na membrana interna das mitocôndrias. No entanto, eles também foram observados no retículo endoplasmático e cloroplastos, em organismos eucarióticos e procarióticos.

Apresentam o grupo protético heme que contém ferro (Fe). Cada um dos citocromos conhecidos atua em complexos multienzimáticos no transporte de elétrons do processo ou cadeia respiratória.

Os citocromos têm a função de participar de reações de redução de óxidos. As reações de redução, onde eles aceitam elétrons, ocorrem de maneira diferente para cada tipo de citocromo, e seu valor é determinado pelo fluxo de elétrons da cadeia respiratória.

-Citocromo c

São conhecidos quatro tipos de citocromo c, que são os seguintes.

Classe I

Dentro dessa classe estão citocromos solúveis de baixo spin c, presentes em bactérias e mitocôndrias. Eles são octaédricos. O local de ligação do heme está no terminal N da histidina e o sexto ligando é fornecido por um resíduo de metionina no terminal C.

A partir dessa classe, várias subclasses podem até ser reconhecidas, para as quais sua estrutura tridimensional foi determinada.

Classe II

Nesta classe estão os citocromos c de giro alto (giro alto) e alguns de giro baixo. Os de alta curva têm o sítio de ligação quase C e, na baixa curva, o sexto ligante parece ser um resíduo de metionina próximo ao terminal N (terminal N). Eles são pentacoordenados com o quinto ligante histidina.

Classe III

Essa classe é caracterizada por apresentar citocromos c com heme múltiplo (c3 e ​​c7) e baixo potencial de redução de oxidação, com apenas 30 resíduos de aminoácidos por grupo heme. Nos representantes dessa classe, os grupos heme c têm estrutura e funções não equivalentes, além de apresentar diferentes potenciais redox. Eles são octaédricos.

Classe IV

Segundo alguns autores, essa classe foi criada apenas para incluir proteínas complexas que possuem outros grupos protéticos, bem como heme c ou flavocitocromo c, entre outros.

Citocromo c oxidase ou Complexo IV

O citocromo c oxidase é uma enzima mitocondrial que realiza a fase final do transporte eletrônico na respiração celular. Essa enzima catalisa o transporte de elétrons do citocromo c reduzido para o oxigênio.

Alguns compostos químicos como cianeto, dióxido de carbono e azida podem inibir o funcionamento dessa enzima, causando a chamada asfixia química celular. Outras formas de inibição do complexo IV são mutações genéticas.

Do ponto de vista evolutivo, o citocromo c oxidase é encontrado apenas em organismos aeróbicos, e vários grupos de cientistas sugerem que a presença dessa proteína indica relações evolutivas em que plantas, fungos e animais compartilham um ancestral comum.

Estrutura

O citocromo c oxidase forma um complexo homodimérico, isto é, composto por dois monômeros semelhantes na membrana interna das mitocôndrias. O complexo enzimático consiste em 3 a 4 subunidades em organismos procarióticos e até um máximo de 13 (alguns sugerem 14) polipeptídeos em organismos como mamíferos.

Nestes organismos, 3 polipeptídeos são de origem mitocondrial e o restante se origina no núcleo. Cada monômero possui 28 hélices transmembranares que separam domínios hidrofílicos da matriz da membrana e do espaço intermembranar.

Possui uma única unidade catalítica, encontrada em todas as enzimas que catalisam reações de oxidação / redução, usando oxigênio molecular (oxidases, principalmente heme-cobre). O complexo contém citocromos a e a3 ligados pela subunidade I e dois centros de cobre.

Possui um ou mais grupos heme c ligados à estrutura proteica circundante por uma ou mais (geralmente duas) ligações tioéter. Outros autores sugerem que existe um único grupo heme c ligado covalentemente à proteína entre o anel de porfirina e dois resíduos de cisteína.

O único grupo heme c mencionado acima, é cercado por resíduos hodrofóbicos e é hexacoordinado, com histidina na posição 18 da cadeia polipeptídica e metionina em 80.

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Subunidade F. do citocromo c oxidase F. Tirada e editada por: Jawahar Swaminathan e equipe de MSD do Instituto Europeu de Bioinformática [Domínio público]

Funções

O citocromo c oxidases são protagonistas de três mecanismos fisiológicos primários, que veremos a seguir.

Apoptose ou morte celular programada

Apoptose é a destruição ou morte celular programada, causada pelo mesmo organismo e cujo objetivo é controlar o crescimento, desenvolvimento, eliminação de tecidos danificados e a regulação do sistema imunológico. Nesse processo fisiológico, o citocromo c oxidase participa como intermediário.

Essa proteína, liberada pelas mitocôndrias, leva a uma interação com o retículo endoplasmático, que causa a secreção ou liberação de cálcio. O aumento progressivo do cálcio desencadeia uma liberação maciça de citocromo c oxidase, até que os níveis citotóxicos de cálcio sejam alcançados.

Os níveis citotóxicos de cálcio e a liberação de citocromos c causam a ativação em cascata de várias enzimas caspases, responsáveis ​​pela destruição das células.

Regeneração celular ou tecidual

Vários estudos indicam que quando o citocromo c oxidase é exposto a comprimentos de onda de 670 nanômetros, ele participa de um complexo funcional, que penetra nos tecidos danificados ou lesionados e aumenta a taxa de regeneração celular.

Metabolismo energético

Esta é talvez a função mais conhecida e mais relevante da citocromo c oxidase. É precisamente o complexo oxidase (da cadeia respiratória) responsável por coletar os elétrons do citocromo c e transferi-los para a molécula de oxigênio, reduzindo-o a duas moléculas de água.

Conectado a esse processo, ocorre uma translocação de prótons através da membrana, resultando na geração de um gradiente eletroquímico que o complexo ATP sintetase utiliza para produzir ou sintetizar ATP (trifosfato de adenosina).

Inibidores

O citocromo c oxidase é inibido por vários processos e compostos químicos. A maneira como ocorre pode surgir como uma maneira natural de regular a produção ou ação da enzima ou pode acontecer acidentalmente devido a envenenamento.

Na presença de azida, cianeto ou monóxido de carbono, o citocromo c oxidase se liga a eles e o funcionamento do complexo proteico é inibido. Isso causa uma interrupção no processo respiratório celular e, portanto, causa a asfixia química das células.

Outros compostos, como óxido nítrico, sulfeto de hidrogênio, metanol e alguns álcoois metilados, também causam inibição da citocromo c oxidase.

Deficiência

O citocromo c oxidase é uma enzima controlada por genes do núcleo e mitocôndrias. Existem alterações ou mutações genéticas que podem levar à deficiência de citocromo c oxidase.

Essas mutações perturbam a funcionalidade da enzima, pois alteram sua estrutura enzimática, trazendo consigo distúrbios metabólicos durante o desenvolvimento embrionário (segundo estudos em humanos), os quais afetarão posteriormente o organismo nos primeiros anos de vida.

A deficiência de citocromo c oxidase afeta tecidos com alta demanda de energia, como coração, fígado, cérebro e musculatura. Os sintomas dessas mutações são refletidos antes dos dois anos de vida e podem se manifestar como condições fortes ou leves.

Sintomas leves podem ser observados mesmo logo após o primeiro ano de idade e, geralmente, os indivíduos com eles mostram apenas tensão muscular diminuída (hipotonia) e atrofia muscular (miopatia).

Por outro lado, indivíduos com sintomas mais fortes podem ter atrofia muscular e encefalomiopatia. Outras condições causadas pela ausência do citocromo c oxidase são cardiomiopatia hipertrófica, aumento patológico do tamanho do fígado, síndrome de Leigh e acidose láctica.

Usos em filogenia

A filogenia é a ciência responsável pelos estudos de origem, formação e desenvolvimento evolutivo do ponto de vista dos ancestrais-descendentes dos organismos. Nas últimas décadas, estudos de filogenia com análises moleculares têm sido cada vez mais frequentes, lançando muitas informações e resolvendo problemas taxonômicos.

Nesse sentido, alguns estudos filogenéticos indicam que o uso de citocromo c oxidases pode ajudar a estabelecer relações evolutivas. Isso ocorre porque esse complexo de proteínas é altamente conservado e está presente em uma ampla variedade de organismos, desde protistas unicelulares até grandes vertebrados.

Um exemplo disso são os testes feitos com humanos, chimpanzés ( Pan paniscus ) e macacos Rhesus ( Macaca mulatta ). Tais testes revelaram que as moléculas do citocromo c oxidase de humanos e chimpanzés eram idênticas.

Ele também mostrou que as moléculas do citocromo c oxidase do macaco Rhesus diferiam em um aminoácido das das duas primeiras, reafirmando assim as relações descendentes de ancestrais, entre chimpanzés e humanos.

Referências

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