Distrofina: características, estrutura e funções

A distrofina é uma proteína em forma de haste ou associada com as membranas das células do músculo esquelético, liso e cardíaco, do nervo e também presentes em outras bastonetes órgãos do corpo.

Tem funções semelhantes às de outras proteínas do citoesqueleto, e acredita-se que funcione principalmente na estabilidade da membrana das fibras musculares e na união da membrana basal extracelular com o citoesqueleto intracelular.

Distrofina: características, estrutura e funções 1

Estrutura molecular da distrofina (Fonte: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; autor de visualização: Usuário: Astrojan [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/ licenças / by-sa / 4.0)] via Wikimedia Commons)

É codificado no cromossomo X, em um dos maiores genes descritos para seres humanos, cujas mutações estão envolvidas em patologias ligadas aos cromossomos sexuais, como a distrofia muscular de Duchenne (DMD).

Essa patologia é o segundo distúrbio hereditário mais comum no mundo. Afeta um em cada 3500 homens e fica evidente entre 3 e 5 anos como uma perda muscular acelerada que pode reduzir o tempo de vida para não mais de 20 anos.

O gene da distrofina foi isolado pela primeira vez em 1986 e foi caracterizado por clonagem posicional, o que significou um avanço para a genética molecular da época.

Caracteristicas

A distrofina é uma proteína muito diversa que está associada à membrana plasmática das células musculares (sarcolema) e à de outras células de diferentes sistemas corporais.

Sua diversidade se deve aos processos relacionados à regulação da expressão do gene que o codifica, que é um dos maiores genes descritos para o ser humano. Isso ocorre porque possui mais de 2,5 milhões de pares de bases, que representam cerca de 0,1% do genoma.

Esse gene é expresso predominantemente nas células musculares esqueléticas e cardíacas e também no cérebro, embora em menor grau. É composto por aproximadamente 99% de íntrons, e a região de codificação é representada apenas em 86 éxons.

São reconhecidas três isoformas diferentes dessa proteína, provenientes da tradução de mensageiros transcritos de três promotores diferentes: um que é encontrado apenas nos neurônios corticais e do hipocampo , outro nas células de Purkinje (também no cérebro) e o último nas células musculares (esqueléticas e cardíacas).

Estrutura

Uma vez que o gene da distrofina pode ser “lido” a partir de diferentes promotores internos, existem diferentes isoformas dessa proteína que possuem, é claro, tamanhos diferentes. Com base nisso, a estrutura das isoformas “completas” e “curtas” é descrita abaixo.

Isoformas “inteiras” ou “completas”

As isoformas “inteiras” da distrofina são proteínas em forma de bastão que possuem quatro domínios essenciais (terminal N, domínio central, domínio rico em cisteína e domínio terminal C) que juntos pesam pouco mais de 420 kDa e têm mais ou menos 3.685 resíduos de aminoácidos.

O domínio N-terminal é semelhante à α-actinina (uma proteína de ligação à actina) e pode ter entre 232 e 240 aminoácidos, dependendo da isoforma. O domínio central ou de cana é composto por 25 repetições helicoidais repetidas semelhantes à espectrina e possui cerca de 3000 resíduos de aminoácidos.

A região C-terminal do domínio central, formada por um domínio rico em cisteína repetida, possui cerca de 280 resíduos e é muito semelhante à razão da ligação ao cálcio presente em proteínas como calmodulina, α-actinina e β. -espectro. O domínio C-terminal da proteína é composto de 420 aminoácidos.

Isoformas “curtas”

Como o gene da distrofina possui pelo menos quatro promotores internos, pode haver proteínas de comprimentos diferentes, que diferem entre si devido à ausência de qualquer um de seus domínios.

Cada um dos promotores internos possui um primeiro éxon único que se separa nos éxons 30, 45, 56 e 63, gerando produtos de 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) e 71 kDa (Dp71 ), que são expressos em diferentes regiões do corpo.

Dp260 é expresso na retina e coexiste com formas musculares e cerebrais “completas”. O Dp140 é encontrado no cérebro, na retina e nos rins, enquanto o Dp116 é encontrado apenas nos nervos periféricos dos adultos e o Dp71 está na maioria dos tecidos não musculares.

Funções

Segundo vários autores, a distrofina tem várias funções que não apenas implicam sua participação como uma proteína do citoesqueleto.

Estabilidade da membrana

A principal função da distrofina, como molécula associada à membrana das células nervosas e musculares, é interagir com pelo menos seis diferentes proteínas integrais da membrana, com as quais se liga para formar complexos de distrofina-glicoproteína.

A formação desse complexo gera uma “ponte” através da membrana das células musculares ou sarcolema e “flexivelmente” conecta a lâmina basal da matriz extracelular ao citoesqueleto interno.

O complexo distrofina-glicoproteína atua na estabilização da membrana e na proteção das fibras musculares contra necrose ou dano causado pela contração induzida por longos períodos de tempo, o que tem sido demonstrado através da genética inversa.

Essa “estabilização” é geralmente vista como análoga à de uma proteína semelhante, conhecida como espectrina, que fornece células como eritrócitos circulantes no sangue quando passam pelos capilares estreitos.

Transdução de sinal

A distrofina ou, melhor dizendo, o complexo proteico que se forma com as glicoproteínas na membrana não apenas possui funções estruturais, mas também foi apontado que pode ter algumas funções na sinalização e comunicação celular.

Sua localização sugere que ele pode participar da transmissão de tensão dos filamentos de actina nos sarcômeros das fibras musculares através da membrana plasmática para a matriz extracelular, uma vez que esta está fisicamente associada a esses filamentos e ao espaço extracelular.

Evidências de outras funções na transdução de sinal emergiram de alguns estudos realizados com mutantes para o gene da distrofina, nos quais são observados defeitos nas cascatas de sinalização relacionadas à morte celular programada ou defesa celular.

Referências

  1. Ahn, A. & Kunkel, L. (1993). A diversidade estrutural e funcional da distrofina. Nature Genetics , 3 , 283-291.
  2. Dudek, RW (1950). Histologia de Alto Rendimento (2ª ed.). Filadélfia, Pensilvânia: Lippincott Williams & Wilkins.
  3. Ervasti, J. & Campbell, K. (1993). Distrofina e o esqueleto da membrana. Opinião Atual em Cell Biology , 5 , 85-87.
  4. Hoffman, EP, Brown, RH, & Kunkel, LM (1987). Distrofina: O produto proteico do locus da distrofia muscular de Duchenne. Cell , 51 , 919-928.
  5. Koenig, M., Mônaco, A., & Kunkel, L. (1988). O citoesqueleto em forma de bastonete da sequência completa da proteína distrofina prediz a. Cell , 53 , 219-228.
  6. Le, E., Winder, SJ e Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Distrofina: Mais do que apenas a soma de suas partes. Biochimica et Biophysica Acta , 1804 (9), 1713-1722.
  7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D. e Davies, K. (1993). Distrofina e proteínas relacionadas à distrofina: uma revisão dos estudos de proteínas e RNA. Neuromusc Desordem , 3 (1), 5-21.
  8. Muntoni, F., Torelli, S. e Ferlini, A. (2003). Distrofina e mutações: um gene, várias proteínas, múltiplos fenótipos. The Lancet Neurology , 2 , 731-740.
  9. Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Função Mecânica da Distrofina nas Células Musculares. Jornal de Biologia Celular , 128 (3), 355–361.
  10. Sadoulet-Puccio, HM e Kunkell, LM (1996). Distrofina e suas isoformas. Brain Pathology , 6 , 25–35.

Deixe um comentário

Este site usa cookies para lhe proporcionar a melhor experiência de usuário. política de cookies, clique no link para obter mais informações.

ACEPTAR
Aviso de cookies