Eritropoiese: estágios e suas características, regulação, estimulantes

A eritropoiese é o processo pelo qual as células vermelhas do sangue ou eritrócitos são formados. Essas células sanguíneas, em humanos, têm uma vida útil média de 4 meses e são incapazes de se reproduzir. Por esse motivo, novos eritrócitos devem ser criados para substituir aqueles que morrem ou se perdem em hemorragias.

Nos homens, o número de eritrócitos é de aproximadamente 54 milhões por mililitro, enquanto nas mulheres é um pouco menor (48 milhões). Cerca de 10 milhões de eritrócitos são perdidos diariamente, portanto, uma quantidade semelhante deve ser reabastecida.

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Sangue humano, eritrócitos ou glóbulos vermelhos e dois glóbulos brancos. Retirado e editado de: Viascos [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)].

Os eritrócitos são formados a partir de eritroblastos nucleados presentes na medula óssea vermelha de mamíferos, enquanto em outros vertebrados ocorrem principalmente nos rins e no baço.

Quando eles chegam ao fim de seus dias, eles se fragmentam; então as células chamadas macrófagos as envolvem. Esses macrófagos estão presentes no fígado, medula óssea vermelha e baço.

Quando os glóbulos vermelhos são destruídos, o ferro é reciclado para ser usado novamente, enquanto o restante da hemoglobina é transformado em um pigmento biliar chamado bilirrubina.

A eritropoiese é estimulada por um hormônio chamado eritropoietina, mas o processo é regulado por diferentes fatores, como temperatura, pressão de oxigênio, entre outros.

Etapas e suas características

Nos organismos adultos, a eritropoiese ocorre em locais especializados na medula óssea vermelha denominados ilhas eritroblásticas. Para a formação de eritrócitos, vários processos devem ocorrer, variando da proliferação celular à maturação dos glóbulos vermelhos, passando por vários estágios de diferenciação celular.

À medida que as células sofrem divisões mitóticas, seu tamanho e o de seu núcleo diminuem, assim como a condensação da cromatina e a hemoglobinização. Além disso, eles se afastam da área de origem.

Nos estágios finais, eles perderão o núcleo e outras organelas e entrarão em circulação, migrando através dos poros citoplasmáticos das células endoteliais.

Alguns autores dividem todo o processo de eritropoiese em duas fases, a primeira da proliferação e diferenciação celular; enquanto outros dividem o processo com base nas características celulares específicas em cada estágio, quando observados com a coloração de Wright. Com base neste último, os estágios da eritropoiese são:

Unidades formadoras de colônia 1-Burst

São as primeiras células sensíveis à eritropoietina, alguns autores chamam de progenitores mielóides, ou também BFU-E, por sua sigla em inglês. Eles são caracterizados pela expressão de antígenos de superfície, como o CD34, bem como pela presença de receptores de eritropoietina em pequenas quantidades.

Células formadoras de colônias 2-eritróides

Abreviados em inglês como CFU-E, são capazes de produzir pequenas colônias de eritroblastos. Outra característica dessas células é que as quantidades de receptores de eritropoietina são muito maiores do que nas unidades formadoras de colônias na explosão.

3-Proeritroblastos

Considerado como o primeiro estado maturacional dos eritrócitos. Eles são caracterizados por seu grande tamanho (14 a 19 µm, segundo alguns autores, até 25 µm, segundo outros). O núcleo é arredondado e também possui nucléolos e cromatina abundante.

Considerado como o primeiro estado maturacional dos eritrócitos. Eles são caracterizados por seu grande tamanho (14 a 19 µm, segundo alguns autores, até 25 µm, segundo outros). O núcleo é grande, arredondado, com cromatina disposta na forma de filamentos e 2 ou 3 nucléolos.

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Nesta fase, a captação de ferro no plasma começa. Eles têm meia-vida de 20 horas, para dar lugar à mitose para a próxima etapa.

Eritroblastos de 4-basófilos

Também chamados de normoblastos, são menores que seus precursores. Essas células ficam manchadas de azul com manchas vitais, ou seja, são basofílicas. O núcleo está condensado, os nucléolos desapareceram e possuem um grande número de ribossomos. Nesta fase, a síntese de hemoglobina começa.

No início, são conhecidos como eritroblastos basofílicos tipo I e, após uma divisão mitótica, tornam-se tipo II, que permanece basofílico e possui maior síntese de hemoglobina. A duração aproximada de ambas as células, tomadas em conjunto, é semelhante à dos proeritroblastos.

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Hemoglobina Tirada e editada de: Zephyris no Wikipedia em inglês [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)].

Eritroblastos de 5-policromófilos

Eles são formados pela divisão mitótica dos eritroblastos basófilos do tipo II e são as últimas células com capacidade de se dividir por mitose. Seu tamanho varia entre 8 e 12 µm, e eles têm um núcleo arredondado e condensado.

O citoplasma dessas células é corado com chumbo cinza com coloração de Wright. Possui alta concentração de hemoglobina e a quantidade de ribossomos permanece alta.

Eritroblastos 6-ortocromáticos

A coloração dessas células é rosa ou vermelha devido à quantidade de hemoglobina que elas possuem. Seu tamanho é um pouco menor que o de seus precursores (7 a 10 µm) e possui um núcleo pequeno, que será expelido por exocitose quando as células amadurecerem.

7-Reticulócitos

Eles são formados pela diferenciação de eritroblastos ortocromáticos, perdem organelas e enchem seu citoplasma com hemoglobina. Eles permanecem na medula óssea vermelha por dois a três dias até migrarem para o sangue onde culminarão.

8-eritrócitos

São os elementos maduros maduros, o produto final da eritropoiese e são formados pela maturação dos reticulócitos. Eles têm uma forma bicôncava devido à ausência de núcleo e à interação entre o citoesqueleto eritrocitário e duas proteínas chamadas espectrina e actina.

São as células sanguíneas mais abundantes, são formadas a partir de reticulócitos. Nos mamíferos, eles têm uma forma bicôncava devido à ausência de núcleo e à interação entre o citoesqueleto eritrocitário e duas proteínas chamadas espectrina e actina. Em outros vertebrados, eles são arredondados e retêm o núcleo.

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Processo de eritropoiese. Tirada e editada por A.mikalauskas na língua lituana Wikipedia [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)]

Regulação da eritropoiese

Embora a eritropoietina estimule a formação de glóbulos vermelhos para melhorar a capacidade de transporte de oxigênio no sangue, existem vários mecanismos fundamentais para regular essa formação, incluindo:

Pressão de oxigênio

A concentração de oxigênio no sangue regula a eritropoiese. Quando essa concentração é muito baixa no fluxo sanguíneo que atinge o rim, a produção de glóbulos vermelhos é estimulada.

Essa baixa concentração de O2 no tecido pode ocorrer devido a hipoxemia, anemia, isquemia renal ou quando a afinidade da hemoglobina por esse gás é maior que o normal.

Miescher, em 1893, foi o primeiro a sugerir a relação entre hipóxia tecidual e eritropoiese. No entanto, essa hipóxia não estimula diretamente a medula óssea a produzir glóbulos vermelhos, como sugeriu Miescher. Pelo contrário, induz o rim à produção do hormônio eritropoietina.

A produção de eritropoietina devido à hipóxia tecidual é regulada geneticamente e os receptores que detectam essa hipóxia são encontrados no rim. A produção de eritropoietina também aumenta devido à diminuição da pressão parcial do oxigênio tecidual após a hemorragia.

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As células que produzem eritropoietina são encontradas no rim e no fígado. O aumento na produção desse hormônio durante a anemia é devido a um aumento no número de células que o produzem.

Testosterona

A testosterona regula indiretamente a eritropoiese, regulando os níveis de ferro no sangue. Esse hormônio atua diretamente na ação de uma proteína citoplasmática chamada BMP-Smad (proteína morfogenética óssea-Smad) nos hepatócitos.

Devido à ação da testosterona, a transcrição da hepcidina é suprimida. Essa hepcidina impede a passagem de ferro das células para o plasma a partir dos macrófagos que reciclam o ferro, levando a uma diminuição drástica do ferro no sangue.

Quando a hipoferremia ocorre, haverá uma inibição da eritropoietina, pois não haverá ferro para a produção de eritrócitos.

Temperatura

Foi demonstrado que a temperatura afeta a eritropoiese. Exposições a temperaturas muito baixas causam a necessidade de produzir calor nos tecidos.

Isso requer o aumento da quantidade de eritrócitos para fornecer oxigênio aos tecidos periféricos. No entanto, não está completamente claro como esse tipo de regulamentação ocorre.

Regulação parácrina

Aparentemente, há uma produção de eritropoietina pelos neurônios do sistema nervoso central, para se proteger de danos isquêmicos e apoptose. No entanto, os cientistas ainda não foram capazes de verificar isso.

Agentes estimulantes da eritropoiese

Os agentes estimuladores da eritropoiese (ESAs) são agentes responsáveis ​​por estimular a produção de eritrócitos. A eritropoietina é o hormônio naturalmente responsável por esse processo, mas também existem produtos sintéticos com propriedades semelhantes.

A eritropoietina é um hormônio sintetizado principalmente nos rins. Durante os estágios iniciais do desenvolvimento, o fígado também participa da produção ativa de eritropoietina. No entanto, à medida que o desenvolvimento avança, este último órgão tem uma participação menos importante no processo.

O eritrócito começa a dispersar os receptores da eritropoietina na superfície da membrana. A eritropoietina ativa uma série de cascatas de transdução de sinais intercelulares que inicialmente produzem síntese de hemoglobina e fazem com que os reticulócitos atuem mais rapidamente e sejam liberados na circulação.

ESAs artificiais

As ESAs artificiais são classificadas em gerações (primeiro a terceiro), dependendo da data em que foram criadas e comercializadas. Eles se assemelham estrutural e funcionalmente à eritropoietina.

Os ESAs de primeira geração são conhecidos como epoetina alfa, beta e delta. Os dois primeiros são produzidos por recombinação a partir de células animais e têm uma meia-vida de cerca de 8 horas no corpo. O delta da epoetina, por outro lado, é sintetizado a partir de células humanas.

A darbepoetina alfa é um ESA de segunda geração, produzido a partir de células de hamster chinesas usando a tecnologia chamada DNA recombinante. Sua meia-vida é três vezes maior que a primeira geração de ESAs. Assim como as epoetinas, alguns atletas de alto desempenho usaram a darbepoetina como meio de doping.

Ativador contínuo do receptor de eritropoetina ou CERA, na sigla em inglês, é o nome genérico dos ESAs de terceira geração. Eles não tentam simular a estrutura e a função da eritropoietina, mas agem estimulando seu receptor, aumentando assim seus efeitos.

Sua meia-vida é de várias semanas em vez de horas, como remédios anteriores. Utilizado comercialmente desde 2008, no entanto, seu uso ilícito em atividades esportivas aparentemente data dois ou três anos antes de sua comercialização legal.

Eritropoiese ineficaz

A eritropoiese ineficaz ou ineficaz ocorre quando os glóbulos vermelhos formados são defeituosos e geralmente são destruídos antes de deixar a medula óssea ou logo em seguida.

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A eritropoiese ineficiente pode ser devida a defeitos na síntese de ácidos nucleicos, grupo heme ou globinas. Esses defeitos causam diferentes tipos de anemia.

Defeitos na síntese de ácidos nucleicos

Neste caso, há deficiência de ácido fólico e cobalamina, a síntese de DNA no núcleo das células promotoras de eritrócitos é inibida, de modo que estas são incapazes de se dividir mitoticamente. O citoplasma, por outro lado, aumenta seu volume (macrocitose), originando uma célula grande chamada megaloblast.

Nesses casos, é originada uma série de anemias chamadas anemias megaloblásticas, das quais a mais comum é a anemia perniciosa. Nesta doença, não há absorção de vitamina B12 no intestino delgado.

Outras causas de anemia megaloblástica incluem doenças digestivas, má absorção, deficiência de ácido fólico e devido a certos medicamentos.

Os sintomas desse tipo de anemia incluem palidez anormal, irritabilidade, falta de apetite, diarréia, dificuldade para caminhar ou fraqueza muscular. Dependendo da causa, ele pode ser tratado com suplementos vitamínicos ou ácido fólico.

Defeitos na síntese do grupo heme

A eritropoiese ineficiente devido à deficiência na síntese de ferro pode causar dois tipos de anemia; anemia microcítica devido a deficiência de ferro e anemia sideroblástica.

Um grupo de anemias caracterizadas por eritrócitos de tamanho pequeno e de cor pálida é conhecido como anemia microcítica, podendo ter origens diferentes, incluindo talassemia e eritropoiese ineficaz.

Na anemia de ferro e aço, os níveis de ferro e hemossiderina são muito altos. A hemossiderina é um pigmento amarelo derivado da hemoglobina e aparece quando os níveis de metal estão acima do normal. Este tipo de anemia causa a morte de basófilos na medula óssea vermelha e não há síntese de hemoglobina.

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Anemia por deficiência de ferro. Retirado e editado de: Erhabor Osaro (Professor Associado) [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)].

Chama-se anemia sideroblástica porque os eritrócitos se desenvolvem de maneira anormal pelo acúmulo de ferro na forma de grânulos, recebendo o nome de sideroblastos. A anemia sideroblástica pode ser congênita ou secundária e ter causas diferentes.

Defeitos na síntese de globinas

Nesse caso, ocorrem anemia falciforme e beta talassemia. A anemia falciforme também é conhecida como anemia falciforme. É produzido por uma mutação genética que leva à substituição do ácido glutâmico por valina durante a síntese da beta globina.

Devido a essa substituição, a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio diminui e há atrofia do eritrócito, adquirindo uma forma de foice em vez da forma normal de disco bicôncavo. O paciente com anemia falciforme é suscetível a microinfarto e hemólise.

A talassemia é uma doença resultante de um código genético inadequado das α e β-globinas que leva à morte precoce dos glóbulos vermelhos. Existem cerca de cem mutações diferentes que podem causar talassemia com graus variados de gravidade.

Referências

  1. Eritropoiese Na Wikipedia Recuperado de en.wikipedia.org.
  2. JP Labbrozzi (2015). Produção de eritrócitos a partir de células sanguíneas do cordão umbilical CD34 + . Tese de doutorado. Universidade Autônoma de Barcelona. Espanha
  3. H. Parrales (2018). Fisiologia da eritropoiese. Recuperado de cerebromedico.com.
  4. Anemia. Na Wikipedia Recuperado de en.wikipedia.org.
  5. Agente estimulador da eritropoiese. Na Wikipedia Recuperado de en.wikipedia.org.
  6. Eritropoiese ineficaz. Na Wikipedia Recuperado de en.wikipedia.org.

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