Eritropoietina (EPO): características, produção, funções

A eritropoietina, haemopoietin ou EPO é uma hormona glicoproteína funções responsáveis (citocina) proliferação de controlo, diferenciação e sobrevivência de células progenitoras de eritrócitos ou glóbulos vermelhos na medula óssea, isto é, a eritropoiese.

Essa proteína é um dos vários fatores de crescimento que controlam os processos hematopoiéticos pelos quais, a partir de um pequeno grupo de células-tronco pluripotenciais, são formadas as células encontradas no sangue: eritrócitos, glóbulos brancos e linfócitos. Ou seja, as células das linhagens mielóide e linfóide.

Eritropoietina (EPO): características, produção, funções 1

Esquema representando a hemopoiese, que inclui o processo de formação de eritrócitos ou eritropoiese, onde a eritropoietina atua (Fonte: OpenStax College [CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)] via Wikimedia Commons)

Sua importância reside na importância funcional das células que ajudam a multiplicar, diferenciar e amadurecer, uma vez que os eritrócitos são responsáveis ​​pelo transporte de oxigênio dos pulmões para os diferentes tecidos do corpo.

A eritropoietina foi o primeiro fator de crescimento que foi clonado (em 1985) e atualmente sua administração para o tratamento bem-sucedido da anemia causada por insuficiência renal é aprovada pela American Food and Drug Administration (FDA).

A noção de que a eritropoiese é controlada por um fator humoral (fator solúvel presente na circulação) foi proposta há mais de 100 anos por Carnot e Deflandre ao estudar os efeitos positivos no aumento das porcentagens de glóbulos vermelhos em coelhos tratados com soro. de animais anêmicos.

Contudo, não foi até 1948 quando Bonsdorff e Jalavisto introduziram o termo “eritropoietina” para descrever o fator humoral com uma implicação específica na produção de eritrócitos.

Caracteristicas

A eritropoietina é uma proteína da família das glicoproteínas. É estável a pH ácido e tem aproximadamente 34 kDa de peso molecular.

Possui cerca de 193 aminoácidos, que incluem uma região N-terminal hidrofóbica de 27 resíduos, que é eliminada pelo processamento co-traducional; e um resíduo de arginina na posição 166 que também é perdido, pelo que a proteína circulante possui 165 aminoácidos.

Em sua estrutura, pode-se observar a formação de duas pontes dissulfeto entre os resíduos de cisteína presentes nas posições 7-161 e 29-33, os quais estão ligados ao seu funcionamento. É constituído por mais ou menos 50% das hélices alfa, que aparentemente participam da formação de uma região ou porção globular.

Possui 40% de carboidratos, representados por três cadeias de oligossacarídeos ligados a N a diferentes resíduos de ácido aspártico (Asp) e uma cadeia O ligada a um resíduo de serina (Ser). Estes oligossacarídeos são compostos principalmente de fucose, manose, N-acetil glucosamina, galactose e ácido N-acetil neuraminico.

A região de carboidratos da EPO desempenha vários papéis:

– É essencial para a sua atividade biológica.

– Protege contra degradação ou danos causados ​​pelos radicais livres de oxigênio.

– As cadeias oligossacarídicas são necessárias para a secreção da proteína madura.

Nos seres humanos, o gene que codifica essa proteína está localizado no meio do braço longo do cromossomo 7, na região q11-q22; Ele está em uma única cópia em uma região de 5.4kb e possui cinco éxons e quatro íntrons. Estudos de homologia indicam que sua sequência compartilha 92% de identidade com a de outros primatas e 80% com a de alguns roedores.

Produção

No feto

Durante o desenvolvimento fetal, a eritropoietina é produzida principalmente no fígado, mas foi determinado que, durante esse mesmo estágio, o gene que codifica esse hormônio também é expresso em abundância na região central dos néfrons renais.

No adulto

Após o nascimento, em que todos os estágios pós-natais podem ser considerados, o hormônio é produzido essencialmente nos rins. Especificamente, pelas células do córtex e pela superfície dos corpúsculos renais.

O fígado também participa da produção de eritropoietina nos estágios pós-natais, dos quais mais ou menos 20% do conteúdo circulante total da EPO é excretado.

Outros órgãos “extra-renais” onde a produção de eritropoietina foi detectada incluem células endoteliais periféricas, células musculares lisas vasculares e células produtoras de insulina.

Sabe-se também que no sistema nervoso central existem alguns centros de secreção de EPO, incluindo o hipocampo , o córtex, as células endoteliais do cérebro e os astrócitos.

Regulação da produção de eritropoietina

A produção de eritropoietina não é diretamente controlada pela quantidade de glóbulos vermelhos no sangue, mas pelo suprimento de oxigênio nos tecidos. Uma deficiência de oxigênio nos tecidos estimula a produção de EPO e seus receptores no fígado e nos rins.

Essa ativação da expressão gênica mediada por hipóxia é o resultado da ativação da via de uma família de fatores de transcrição conhecidos como fator induzível por hipóxia 1 (HIF-1, fator induzível por hipóxia 1 ).

A hipóxia, portanto, induz a formação de muitos complexos proteicos que desempenham funções diferentes na ativação da expressão da eritropoietina e se ligam direta ou indiretamente a fatores que traduzem o sinal de ativação no promotor do gene EPO, estimulando sua transcrição. .

Outros estressores, como hipoglicemia (baixa concentração de açúcar no sangue), aumento do cálcio intracelular ou presença de espécies reativas de oxigênio, também desencadeiam a via do HIF-1.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da eritropoietina é bastante complexo e depende principalmente de sua capacidade de estimular diferentes cascatas de sinalização envolvidas na proliferação celular, as quais, por sua vez, estão relacionadas à ativação de outros fatores e hormônios.

No corpo humano de um adulto saudável, há um equilíbrio entre a produção e a destruição de glóbulos vermelhos ou eritrócitos, e a EPO participa da manutenção desse equilíbrio, substituindo os eritrócitos que desaparecem.

Quando a quantidade de oxigênio disponível nos tecidos é muito baixa, a expressão do gene que codifica a eritropoietina aumenta nos rins e no fígado. O estímulo também pode ser devido a grandes altitudes, hemólise, condições severas de anemia, sangramento ou exposição prolongada ao monóxido de carbono.

Essas condições geram um estado de hipóxia, o que aumenta a secreção da EPO, há um número maior de hemácias e a fração de reticulócitos em circulação, que é uma das células progenitoras dos eritrócitos, também aumenta.

Em quem o EPO atua?

Na eritropoiese, a EPO participa principalmente na proliferação e diferenciação de células progenitoras envolvidas na linhagem de glóbulos vermelhos (progenitores eritrocitários), mas também ativa a mitose em proeritroblastos e eritroblastos basofílicos, além de acelerar a liberação de Reticulócitos da medula óssea.

O primeiro nível no qual a proteína atua é na prevenção da morte celular programada (apoptose) das células precursoras formadas na medula óssea, o que é alcançado pela interação inibitória com os fatores envolvidos nesse processo.

Como isso funciona?

As células que respondem à eritropoietina possuem um receptor específico conhecido como receptor de eritropoietina ou EpoR. Uma vez que a proteína forma um complexo com seu receptor, o sinal é transferido para a célula: para o núcleo.

O primeiro passo para a transferência de sinal é uma alteração conformacional que ocorre após a união da proteína com seu receptor, que está, ao mesmo tempo, ligada a outras moléculas receptoras ativadas. Entre eles, está a Janus-tirosina quinase 2 (Jack-2).

Entre algumas das rotas ativadas a jusante, após o Jack-2 mediar a fosforilação dos resíduos de tirosina do receptor EpoR, está a via das MAP cinases e da proteína cinase C, que ativam fatores de transcrição a expressão de genes específicos.

Funções

Como muitos fatores hormonais nos organismos, a eritropoietina não se restringe a uma única função. Isso foi esclarecido por meio de inúmeras investigações.

Além de atuar como fator de proliferação e diferenciação de eritrócitos, essenciais para o transporte de gases pela corrente sanguínea, a eritropoietina parece cumprir algumas funções adicionais, não necessariamente relacionadas à ativação da proliferação e diferenciação celular.

Na prevenção de lesões

Estudos sugerem que a EPO previne lesões celulares e, embora seus mecanismos de ação não sejam conhecidos exatamente, acredita-se que ela possa prevenir processos apoptóticos causados ​​por tensão reduzida ou ausente de oxigênio, excitar toxicidade e exposição a radicais livres.

Em apoptose

Sua participação na prevenção da apoptose por interação com fatores determinantes em cascatas de sinalização foi estudada: Janus-tirosina quinase 2 (Jak2), caspase 9, caspase 1 e caspase 3, glicogênio sintase quinase-3β, fator de ativação de proteases apopticas 1 (Apaf-1) e outras.

Funções em outros sistemas

Participa da inibição da inflamação celular, inibindo algumas citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 6 (IL-6), o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a proteína quimioatraente de monócitos 1.

No sistema vascular, foi demonstrado que colabora na manutenção de sua integridade e na formação de novos capilares a partir de vasos existentes em áreas sem vasculatura (angiogênese). Além disso, evita a permeabilidade da barreira hematoencefálica durante lesões.

Acredita-se que estimule a neovascularização pós-natal aumentando a mobilização de células progenitoras da medula óssea para o resto do corpo.

Ele tem um papel importante no desenvolvimento de células neurais progenitoras através da ativação do fator nuclear KB, que promove a produção de células-tronco nervosas.

Atuando em conjunto com outras citocinas, a EPO tem uma função “moduladora” no controle das vias de proliferação e diferenciação de megacariócitos e granulócitos-monócitos.

Referências

  1. Despopoulos, A. & Silbernagl, S. (2003). Atlas de Fisiologia em Cores (5ª ed.). Nova York: Thieme.
  2. Jelkmann, W. (1992). Eritropoietina: Estrutura, Controle de Produção e Função. Physiological Reviews , 72 (2), 449-489.
  3. Jelkmann, W. (2004). Biologia Molecular da Eritropoietina. Internal Medicine , 43 (8), 649-659.
  4. Jelkmann, W. (2011). Regulação da produção de eritropoietina. J. Physiol. , 6 , 1251-1258.
  5. Lacombe, C. & Mayeux, P. (1998). Biologia da eritropoietina. Hematological , 83 , 724-732.
  6. Maiese, K., Li, F. e Zhong, Z. (2005). Novas vias de exploração para a eritropoietina. JAMA , 293 (1), 1-6.

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