O fagolisossomo é um compartimento celular que resulta da fusão de um fagossomo com um lisossomo, na ausência de autofagia; embora o fagossomo também possa ser fundido a um endossoma, antes da fusão com o lisossomo.
O fagossomo é um compartimento cercado por uma única membrana, formada como resultado da fagocitose. O fagossomo recém-formado passa por um processo chamado maturação, que envolve sua fusão com os lisossomos. Esse fenômeno produz um fagolisossomo maduro, cujo interior é ácido e altamente hidrolítico.
Células especializadas em fagocitose, como macrófagos e neutrófilos, destroem os patógenos inseridos na célula e secretam citocinas pró-inflamatórias. Esses exemplos destacam a importância dos fagolisossomos.
Caracteristicas
Os fagolisosomas são caracterizados pelo seguinte:
– Eles têm um pH ácido (em torno de pH 5). Semelhante aos lisossomos e endossomos, o pH é regulado através do complexo da bomba de prótons ATPase-V. O pH ácido cria um ambiente inóspito para patógenos, promove a dismutação de superóxido e é o pH ideal para enzimas hidrolíticas.
O pH dentro dos fagolisossomos foi determinado por diferentes métodos. Um deles consiste no uso de corantes como a laranja acridina, cuja fluorescência depende do pH.
– Alta atividade hidrolítica de enzimas que degradam proteínas (catepsinas), lipídios e açúcares (beta-galactosidase). Por exemplo, em macrófagos, a lisozima ajuda a degradar o esqueleto peptidoglicano de bactérias.
Um método para detectar a atividade enzimática é marcar partículas, que serão fagocitadas, com um substrato que altera suas propriedades fluorescentes após a catálise. Este método é usado para medir os radicais livres de oxigênio (ERO).
– Explosão de atividade de superóxido. da NADPH-oxidase está envolvido na formação do radical superóxido (O 2 • – ), os quais são convertidos em peróxido de hidrogénio (H 2 O 2 ) por superóxido dismutase.
Além disso, o superóxido é combinado com óxido nítrico e forma peroxinitrito, que possui atividade antimicrobiana.
Biogênese
As células de mamíferos possuem um grande número de tipos de células que realizam fagocitose. Esse processo começa com a interação do ligante com a superfície do receptor. O ligante pode ser uma bactéria ou uma célula em apoptose. O receptor ligado ao ligante é internalizado na forma de uma vesícula, chamada fagossomo.
A internalização requer a ativação de cinases e a alteração do metabolismo dos fosfolipídios, entre outros eventos. No entanto, o fagossomo não degrada o ligante. A investidura da atividade lítica no fagossomo depende de sua interação com os lisossomos.
Evidências experimentais indicam que os fagossomos recém-formados, chamados fagossomos iniciais, interagem preferencialmente com os endossomos. Os fagossomos expressam sinais que desencadeiam e guiam sua fusão a elementos da via endocítica.
Prova disso é que os fagossomos iniciais contêm componentes da membrana plasmática e proteínas endossômicas típicas, como receptores de transferrina (TfRs), EEA1, Rab5, Rab 7.
A fusão dos fagossomos iniciais com os lisossomos pode ser verificada por sua composição proteica. Nesse caso, os fagolisomas possuem as proteínas LAMP e catepsina D.
A regulação da maturação do fagossomo é complexa e depende das proteínas de troca nucleotídica da guanina (GEF), proteínas que hidrolisam o GTP (GAP), entre outros efetores.
Funções
Os fagócitos, ou células que produzem fagocitose, são classificados como fagócitos de baixa competência (não profissional), média (paraprofissional) e alta (profissional) fagocítica. Neutrófilos e macrófagos são fagócitos profissionais do sistema imunológico.
Esses fagócitos são responsáveis por aprisionar e destruir as células hospedeiras apoptóticas, contaminando partículas e organismos com potencial patogênico.
Neutrófilos e macrófagos matam micróbios fagocitados. A morte de micróbios é realizada por uma sequência de etapas, que são as seguintes:
– Ativação de enzimas proteolíticas, como a elastase. Esta última enzima é uma serina protease, implicada na morte de muitos tipos de bactérias. Outra proteína envolvida é a catepsina G.
– Ativação do sistema fagócito oxidase, que é uma enzima multimérica encontrada na membrana do fagolisossomo. A fagócito oxidase é induzida e ativada por estímulos, como sinais IFN-gama e TLR. Essa enzima reduz a ROS usando o NADPH como substrato doador de elétrons.
– Os macrófagos produzem óxido nítrico através de uma óxido nítrico sintase induzível. Essa enzima catalisa a conversão de arginina em citrulina e óxido nítrico, que reage com superóxido para formar peroxinitrila, um veneno potente que mata micróbios.
Doenças
Existe um interesse crescente no estudo de doenças genéticas relacionadas a defeitos na fagocitose. Além desse interesse, tem havido preocupação com a resistência a antibióticos de bactérias, que têm formas de prevenir a morte nos fagócitos.
Portanto, o estudo do sistema imunológico e sua interação com micróbios patogênicos permitirá o desenvolvimento de novas estratégias antimicrobianas.
Doença granulomatosa crônica
A doença granulomatosa crônica (EGC) é causada por uma imunodeficiência que faz com que os pacientes sofram freqüentemente de infecções causadas por bactérias e fungos. Os micróbios mais comuns são Staphylococcus aureus e espécies dos gêneros Aspergillus , Klebsiella e Salmonella .
Sintomas
Pacientes com EGC apresentam uma condição inflamatória, caracterizada pela presença de granulomas, colite, artrite não infecciosa, osteomielite e acesso peri-retal, entre outros sintomas.
A inflamação é causada pela deficiência na defesa autofágica contra micróbios. Consequentemente, a IL-1beta é liberada e a regulação das células T é deficiente.
O EGC é produzido como resultado da deficiência da enzima NADPH oxidase nos leucócitos. A NADPH oxidase possui cinco componentes (gp91, p22, p47, p67 e p40). A mutação mais comum é encontrada no gene CYBB, que codifica gp91.
Uma mutação menos frequente ocorre no gene NCF1, que codifica p47, e a mutação mais rara ocorre no gene NCF2, que codifica p67.
Tratamento
A doença é geralmente tratada com antibióticos e antifúngicos. O tratamento contra bactérias gram-negativas inclui uma combinação de ceftacidima e carbapeneno. Enquanto os fungos são tratados com triazóis orais, como itraconazol e posaconazol.
Durante períodos livres de infecção, recomenda-se o uso de trimetropina-sulfametoxazol juntamente com um antifúngico, como o itraconazol.
Referências
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