Globosídeos: estrutura, biossíntese, funções e patologias

Os globosides são um tipo de esfingolípidos que pertence à família heterogénea de glicoesfingolípidos e são caracterizados por terem na sua estrutura um grupo polar que consiste em glicanos de estrutura complexo ligado a um esqueleto de ceramida por uma ligação glicosídica-B.

Eles são classificados na série “balão” de glicosfingolípidos pela presença de uma estrutura central da forma geral Galα4Galβ4GlcβCer, e geralmente sua nomenclatura é baseada no número e tipo de resíduos açucarados das cabeças polares.

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Estrutura geral de um Globosídeo (Fonte: BQmUB2010017 [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], via Wikimedia Commons)

Ao contrário de outros esfingolipídeos, os globosídeos são constituintes normais das membranas celulares de órgãos sistêmicos não nervosos em muitos mamíferos . Por exemplo, rins, intestino, pulmões, glândulas supra-renais e eritrócitos .

Como todos os lipídios da membrana, os globosídeos têm importantes funções estruturais na formação e disposição das bicamadas lipídicas.

No entanto, diferentemente de suas contrapartes ácidas ou fosforiladas, a função dos globosídeos não está muito relacionada à produção de moléculas sinalizadoras, mas à sua participação como parte dos glicoconjugados na membrana plasmática .

Estrutura

Eles compartilham algumas semelhanças estruturais e funcionais com os outros membros do grupo de glicosfingolipídios: cerebrosídeos, gangliosídeos e sulfatídeos; entre eles a composição do esqueleto principal e os subprodutos de seu metabolismo.

No entanto, os globosídeos diferem dos glicosfingolipídeos ácidos (como os gangliosídeos) em relação à carga de seus grupos polares de carboidratos, uma vez que são eletricamente neutros no pH fisiológico, o que parece ter fortes implicações para suas funções como parte da matriz extracelular.

Esses grupos polares de cabeça normalmente têm mais de duas moléculas de açúcar, entre as quais D-glicose, D-galactose e N-acetil-D-galactosamina são comumente encontradas e, em menor grau, fucose e N- acetilglucosamina. .

Tal como com os outros esfingolípidos, os globósidos podem ser moléculas muito diversas, tendo em conta as múltiplas combinações de ácidos gordos ligados ao esqueleto da esfingosina ou as possíveis variações das cadeias de oligossacarídeos da porção hidrofílica.

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Biossíntese

O percurso começa com a síntese de ceramida no retículo endoplasmático (ER). Primeiro, o esqueleto da esfingosina é formado pela condensação de uma L-serina e um palmitoil-CoA.

A ceramida é subsequentemente gerada pela ação das enzimas ceramida sintetase, que condensam outra molécula de ácido graxo-CoA com o esqueleto da esfingosina no carbono da posição 2.

Mesmo no ER, as ceramidas produzidas podem ser modificadas pela adição de um resíduo de galactose para formar galacto ceramidas (GalCer), ou podem ser transportadas para o complexo de Golgi pela ação das proteínas de transferência de ceramida (CERT) ) ou por meio de transporte vesicular.

No complexo de Golgi, as ceramidas podem ser glicosiladas para produzir gluco ceramidas (GlcCer).

Adicionando complexidade

O GlcCer é produzido na face citosólica dos primeiros Golgi. Pode então ser transportado para a face luminal do complexo e subsequentemente ser glicosilado por enzimas glicosidases específicas que geram glicosfingolípidos mais complexos.

Os precursores comuns de todos os glicosfingolipídeos são sintetizados no complexo de Golgi pela ação das glicosiltransferases de GalCer ou GlcCer.

Essas enzimas transferem carboidratos específicos de açúcares nucleotídicos adequados: UDP-glicose, UDP-galactose, CMP-ácido siálico, etc.

Quando o GlcCer passa pelo sistema de tráfego vesicular de Golgi, ele é galactosilado para produzir lactosilceramida (LacCer). LacCer é o ponto de ramificação a partir do qual os precursores dos outros glicosfingolípidos são sintetizados, ou seja, a molécula à qual são adicionados posteriormente resíduos de açúcar polar mais neutros. Essas reações são catalisadas por globosídeos sintase específica.

Localização

Esses lipídios são encontrados principalmente em tecidos humanos. Como muitos glicosfingolipídeos, os globosídeos são enriquecidos na face externa da membrana plasmática de muitas células.

Eles são particularmente importantes nos eritrócitos humanos, onde representam o principal tipo de glicolípido da superfície celular.

Além disso, como observado acima, eles fazem parte do grupo de glicoconjugados das membranas plasmáticas de muitos órgãos não nervosos, principalmente os rins .

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Funções

As funções dos globosídeos ainda não foram totalmente esclarecidas, mas sabe-se que algumas espécies aumentam a proliferação e a mobilidade das células, em contraste com a inibição desses eventos causada por alguns gangliosídeos.

Um globósido tetraglicosilado, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), funciona no reconhecimento sensível ao local das perturbações estruturais dos eritrócitos durante os processos de adesão celular.

Estudos recentes determinaram o envolvimento de Gb4 na ativação de proteínas ERK em linhas celulares de carcinoma, o que poderia significar sua participação no início do tumor. Essas proteínas pertencem à cascata de sinalização da proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), que consiste nos elementos Raf, MEK e ERK.

Sua participação foi relatada como receptores para algumas toxinas bacterianas da família Shiga, especificamente o globosídeo Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), também conhecido como CD77, expresso em células B imaturas; também como receptores do fator de adesão ao HIV (gp120) e parecem ter implicações em certos tipos de câncer e outras doenças.

Patologias relacionadas

Existem numerosos tipos de lipidose em humanos. Os globosídeos e suas vias metabólicas estão relacionados a duas doenças em particular: doença de Fabry e doença de Sandhoff.

Doença de Fabry

Refere-se a um distúrbio sistêmico hereditário ligado ao sexo, observado pela primeira vez em pacientes com múltiplas manchas violetas na região umbilical. Afeta órgãos como os rins, coração, olhos, extremidades, parte do sistema gastrointestinal e nervoso.

É o produto de um defeito metabólico da enzima ceramida trihexosidase, responsável pela hidrólise da trihexosiceramida, um intermediário do catabolismo de globosídeos e gangliosídeos, que causa um acúmulo desses glicolipídios nos tecidos.

Doença de Sandhoff

Essa patologia foi inicialmente descrita como uma variante da doença de Tay-Sachs, relacionada ao metabolismo dos gangliosídeos, mas também apresenta o acúmulo de globosídeos nas vísceras. É um distúrbio herdado com padrões autossômicos recessivos que destrói progressivamente neurônios e medula espinhal .

Tem a ver com a ausência das formas A e B da enzima β- N- acetil hexosaminidase devido a mutações no gene HEXB. Essas enzimas são responsáveis ​​por uma das etapas de degradação de alguns glicosfingolipídeos.

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