Hormônio do crescimento (somatotropina): estrutura, funções

Hormônio do crescimento (somatotropina): estrutura, funções

A somatotropina (STH) ou hormônio do crescimento (GH para breve) é uma proteína relativamente pequena produzida no nível da adenohipófise e envolvida em processos de desenvolvimento, crescimento longitudinal do organismo e controle de vários processos metabólicos.

É um hormônio não glandotrópico. Os hormônios glandotrópicos da hipófise exercem seus efeitos através da modificação na síntese e liberação de outros hormônios produzidos em outras glândulas endócrinas na periferia do corpo.

Os hormônios glandotrópicos são, por exemplo, adrenocorticotropina (ACTH), gonadotropinas (FSH e LH) e hormônio estimulador da tireóide (TSH).

Os hormônios não glandotrópicos, por sua vez, e que incluem a prolactina e o hormônio do crescimento, agem sem a concorrência de qualquer outra glândula endócrina, pois exercem suas ações diretamente nas células-alvo cujas atividades regulam.

Estrutura

O hormônio do crescimento é uma proteína relativamente pequena que ocorre em várias isoformas. A principal isoforma é composta por cerca de 191 aminoácidos, tem um peso molecular de 22 kDa e vem de um peptídeo precursor mais longo (pré-GH) de 28 kDa, que também é secretado, mas carece de funções fisiológicas.

Em sua estrutura, a somatotropina parece evolutivamente homóloga à prolactina e à somatomamotropina coriônica (SC), esta última produzida na placenta. Tal é a semelhança, que os três são considerados para formar uma família hormonal.

A estrutura secundária da somatotropina mostra 4 hélices alfa estabilizadas com duas pontes dissulfeto, cuja configuração é necessária para a interação do hormônio com seu receptor.

Um fato em relação à estrutura, e digno de destaque, é representado pelo fato de que, apesar de os hormônios do crescimento de diferentes espécies possuírem notáveis ​​semelhanças com os seres humanos, apenas este e os primatas exercem efeitos significativo em humanos.

Recursos

As funções da somatotropina são geralmente descritas como aquelas associadas ao desenvolvimento e crescimento do organismo. Também aqueles associados ao metabolismo, que incluem modificações no metabolismo de lipídios e glicose promovidas pelo hormônio.

As funções de crescimento, no entanto, também podem ser consideradas metabólicas, uma vez que envolvem funções anabólicas associadas à síntese de proteínas, o que não exclui outras funções sem associação direta com o metabolismo, como a proliferação celular.

Algumas das funções ou ações exibidas pela somatotropina são exercidas por esse hormônio diretamente nos tecidos brancos, mas muitas são realizadas por outras substâncias cuja síntese e liberação são estimuladas pelo hormônio do crescimento.

Síntese de IGF

A primeira linha de ação da somatotropina é precisamente a síntese dessas substâncias conhecidas como fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF), dos quais foram identificados os tipos 1 e 2. Eles são designados como IGF1 (o mais importante ) e IGF2, de acordo com a sigla em inglês.

Esses fatores foram inicialmente conhecidos e ainda estão sendo designados como mediadores da atividade da somatotropina ou somatomedina C (IGF1) e A (IGF2) ou também como atividade não suprimível à insulina (NSILA). Eles são sintetizados por muitos tipos de células, mas são produzidos principalmente no fígado.

As ações do STH e IGF1 são muito diversas. Alguns são exercidos por cada uma dessas substâncias de forma independente, às vezes em conjunto e sinergicamente, e outras vezes agem de forma antagônica.

Indução de crescimento

Essa é uma das ações mais importantes promovidas pela somatotropina, mas executada em conjunto com o IGF1. Embora ambos induzam o crescimento de vários tecidos corporais, seu efeito mais proeminente é exercido no crescimento do esqueleto.

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Este resultado final é produzido por vários efeitos induzidos pelo hormônio e IGF1. Eles incluem o aumento da deposição de proteínas pelas células condrocíticas e osteogênicas, a maior taxa de reprodução dessas células e a conversão de condrócitos em células osteogênicas; tudo isso leva ao depósito de novo osso.

Durante o crescimento e desenvolvimento do organismo, e antes do fechamento das epífises ósseas, uma nova cartilagem é depositada nas epífises, seguida por sua conversão em osso novo, prolongando as diáfises e separando as epífises.

O consumo progressivo de cartilagem epifisária a esgota e o osso não pode continuar a crescer. No final da adolescência, a diáfise e a epífise se fundem em cada extremidade, e o crescimento do comprimento dos ossos longos diminui e finalmente pára.

Um segundo mecanismo pode explicar o aumento da espessura óssea. Os osteoblastos do periósteo depositam novo osso sobre o osso antigo, e os osteoclastos removem o osso antigo. Se a taxa de deposição exceder a taxa de eliminação, a espessura aumenta.

Como o hormônio do crescimento exerce intensa estimulação nos osteoblastos, sob seus efeitos a espessura dos ossos pode continuar a aumentar, embora seu comprimento não seja mais modificado devido ao fechamento das epífises.

Promoção da deposição de proteínas nos tecidos

Esse efeito pode ser alcançado por diferentes mecanismos: aumento do transporte de aminoácidos pelas membranas celulares, aumento da tradução de RNA no nível do ribossomo, aumento da transcrição de DNA para RNA no núcleo e redução na catabolismo de proteínas e aminoácidos.

Outras ações metabólicas

No tecido adiposo, o hormônio do crescimento promove a lipólise e a liberação de ácidos graxos na corrente sanguínea, aumentando sua concentração nos fluidos corporais. Ao mesmo tempo, promove em todos os tecidos a conversão de ácidos graxos em acetil coenzima A e seu uso como fonte de energia.

A estimulação do uso de gorduras, juntamente com o acúmulo de proteínas devido ao seu efeito anabólico, leva a um aumento do tecido magro.

O aumento da mobilização de gordura pode ser tão alto que o fígado produz grandes quantidades de ácido acetoacético que levam à cetose e pode ser gerado um fígado gordo.

Em relação ao metabolismo de carboidratos, os efeitos da somatotropina incluem diminuição da captação de glicose no tecido muscular adiposo e esquelético, aumento da produção hepática de glicose e aumento da secreção de insulina.

Todos esses efeitos são chamados diabetógenos, e uma secreção elevada de hormônio do crescimento pode reproduzir os distúrbios metabólicos que acompanham o diabetes tipo II não dependente de insulina.

Outras funções

As ações anabólicas e mitogênicas do GH e IGF1 também se manifestam no crescimento e na função do coração, fígado, baço, tireóide, timo e língua. O hormônio pode contribuir para o espessamento da pele, estimulação das glândulas sudoríparas e crescimento capilar.

Nos rins, a taxa de filtração glomerular e a síntese de calcitriol aumentam, o que favorece não apenas o crescimento, mas também a mineralização óssea. Também promove a síntese de eritropoiese e fibrinogênio e a resposta imune, estimulando linfócitos T e macrófagos.

Receptores de somatotropina

As ações da somatotropina, incluindo a promoção da síntese de fatores de crescimento semelhantes à insulina, são mediadas por sua ligação a receptores específicos expressos nas membranas das células-alvo.

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Existem duas formas desses receptores, o segundo dos quais é uma variante curta (truncada) do primeiro; forma truncada que inibe a função do receptor longo e que, se super-expressa, produziria insensibilidade do tecido ao hormônio.

O receptor longo é composto de 638 aminoácidos e possui um domínio extracelular de 250, uma hélice alfa transmembranar de cerca de 38 e um domínio intracelular de 350 aminoácidos. Cada molécula de somatotropina acaba ligando duas moléculas receptoras e produzindo o que é chamado de dimerização do receptor.

Essa dimerização ativa a proteína-cinases JAK2 localizadas nas extremidades intracelulares de cada monômero receptor e essas cinases ativas fosforilam outros substratos, como STAT5 e o próprio receptor de somatotropina.

As moléculas STAT5 fosforiladas também sofrem dimerização, o que as torna reguladoras altamente precisas da expressão gênica e síntese proteica.

Produção

A somatotropina é sintetizada no nível das células somatotrópicas da adenohipófise. Essas células se mancham intensamente com substâncias ácidas, razão pela qual também são chamadas de acidófilas. Juntos, eles são o grupo celular mais abundante na glândula, pois representam 50% do total de 5 tipos diferentes.

Existe um complexo genético de 5 genes no braço longo do cromossomo humano 17 que codifica as diferentes isoformas do hormônio do crescimento e da somatomamotropina coriônica humana (hCS).

Um deles é o hGH-N ou normal, que codifica a forma mais abundante de hormônio de crescimento humano, que é os 22 kDa acima mencionados e representa 75% do hormônio de crescimento total em circulação.

Seu RNA mensageiro é submetido a “junções” para produzir uma forma menor do hormônio, 20 kDa, que carece dos resíduos de aminoácidos 32 a 46 e é responsável por 10%.

Um segundo gene (hGH-V) é expresso principalmente na placenta e codifica uma forma variante de hGH, da qual apenas quantidades significativas aparecem na circulação durante a gravidez. Os outros três genes codificam isoformas da somatomamotropina coriônica humana.

Lançamento

Tanto a síntese como a secreção ou liberação do hormônio do crescimento são reguladas por fatores que estimulam e inibem essas funções.

Influências estimulantes

As principais influências humorais que estimulam a síntese e secreção de somatotropina incluem os peptídeos GHRH (hormônio liberador do hormônio do crescimento) e grelina.

O hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) é um peptídeo hipotalâmico que existe em duas variantes de 40 e 44 aminoácidos, respectivamente. Conduz nas células somatotrópicas à síntese de AMPc e à ativação do fator de transcrição PIT1 específico para o hormônio do crescimento.

A grelina é um secretagogo endógeno do hormônio do crescimento. É um peptídeo com cerca de 28 aminoácidos sintetizados no nível do hipotálamo e no estômago. Atua sinergicamente com GHRH cuja liberação promove, enquanto inibe a da somatostatina. Funciona através de receptores que ativam a fosfolipase C.

Alguns parâmetros metabólicos, como hipoglicemia, baixos níveis de ácidos graxos livres no sangue e altas concentrações de aminoácidos, são estímulos importantes para a secreção do hormônio do crescimento.

Outros fatores estimulantes que contam são estresse agudo, sobrecarga corporal, dor, esteroides sexuais (puberdade), dopamina , estimulação do receptor α2, acetilcolina, galanina, serotonina e β-endorfina.

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Influências inibitórias

Estes incluem somatostatina ou hormônio inibidor da liberação do hormônio do crescimento (GHRIH) e feedback negativo.

A somatostatina é um peptídeo hipotalâmico de 14 aminoácidos que inibe a secreção, mas não a síntese, do hormônio do crescimento. Uma longa variante de 28 aminoácidos é sintetizada no trato gastrointestinal. Ambas as variantes se ligam ao mesmo receptor e inibem a síntese de AMP cíclico.

Em relação ao feedback negativo, o GH liberado, por meio de uma ação autócrina, inibe sua própria liberação adicional. O IGF1 inibe o hormônio liberador do hormônio do crescimento no hipotálamo e estimula a somatostatina, enquanto inibe a síntese de GH na hipófise.

Alguns parâmetros metabólicos, como hiperglicemia, altos níveis plasmáticos de ácidos graxos livres e baixos níveis de aminoácidos, são inibidores da secreção de somatotropina.

Os inibidores também são constipação, estresse crônico, adiposidade, progesterona, deficiências de hormônios tireoidianos, déficits ou excessos de cortisol e estimulação de receptores adrenérgicos β2.

Dose

O uso terapêutico do hormônio de crescimento biossintetizado é indicado para o tratamento daquelas condições em que uma deficiência em sua secreção foi revelada, no nanismo hipofisário e em crianças de baixa estatura devido à síndrome de Turner.

A administração está na forma de uma solução injetável reconstituída a partir de um frasco para injetáveis ​​que contém um liofilizado com 40 UI de hormônio biossintético, e ao qual são adicionados os 2 ml que acompanham a solução de cloreto de sódio a 0,9%.

Na deficiência de hormônio do crescimento em crianças, recomenda-se entre 0,07 e 0,1 UI / kg de peso corporal por dia. Na síndrome de Turner, 0,14 UI / kg de peso corporal por dia. Para deficiência de hormônio do crescimento em adultos: 0,018 a 0,036 UI / kg de peso corporal por dia.

Efeitos

A administração terapêutica do hormônio do crescimento pode ser acompanhada de alguns efeitos colaterais adversos, como hipersensibilidade evidente por urticária generalizada, hipoglicemia em jejum, inflamação no local da injeção e dor de cabeça transitória.

Foi descrito o desenvolvimento de uma certa hipertensão intracraniana benigna, mais frequente em crianças e menos em adultos.

Em relação ao metabolismo de carboidratos, o desenvolvimento de diabetes mellitus foi relatado em pacientes em tratamento com hormônio do crescimento.

Em relação ao sistema muscular esquelético, há evidências de miosite inflamatória com mialgia e fraqueza muscular, produzida não pelo hormônio, mas talvez pelo metacresol usado como conservante na fórmula.

Foram relatados ginecomastia, anemia e pancreatite aguda.

Referências

  1. Ganong WF: The Pituitary Gland, 25a ed. Nova York, McGraw-Hill Education, 2016.
  2. Guyton AC, Hall JE: Hormônios Hipofisários e Seu Controle pelo Hipotálamo, no Textbook of Medical Physiology , 13a ed, AC Guyton, JE Hall (eds). Filadélfia, Elsevier Inc., 2016.
  3. Lang F, Verrey F: Hormone, em Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31ª ed., RF Schmidt et al. (Eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010
  4. Voigt K: Endokrines System, em Physiologie, 6a ed; R. Klinke et al. (Eds). Estugarda, Georg Thieme Verlag, 2010.
  5. Widmaier EP, Raph H e Strang KT: O Sistema Endócrino. O hipotálamo e a glândula pituitária, na Fisiologia Humana de Vander: The Mechanisms of Body Function, 13ª ed; EP Windmaier et al. (Eds). Nova York, McGraw-Hill, 2014.

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