Hormônios esteróides: estrutura, síntese, mecanismo de ação

Hormônios esteróides: estrutura, síntese, mecanismo de ação

Os hormônios esteróides são substâncias produzidas pelas glândulas endócrinas e são descarregadas diretamente na corrente circulatória, o que leva aos tecidos onde exercem seus efeitos fisiológicos. Seu nome genérico deriva do fato de possuir um núcleo esteróide em sua estrutura básica.

O colesterol é a substância precursora da qual todos os hormônios esteróides são sintetizados, agrupados em progestágenos (por exemplo, progesterona), estrógenos (estrona), andrógenos (testosterona), glicocorticóides (cortisol), mineralocorticóides (aldosterona) e vitamina D. 

Embora os diferentes hormônios esteróides possuam diferenças moleculares entre eles que lhes conferem propriedades funcionais diferentes, pode-se dizer que eles possuem uma estrutura básica comum a eles e que é representada pelo ciclopentanoperidrofenantreno de 17 átomos de carbono.

Estrutura esteróide

Os esteróides são compostos orgânicos muito diversos que têm em comum o que poderia ser considerado um núcleo pai, consistindo na fusão de três anéis de seis átomos de carbono (ciclo-hexanos) e um dos cinco átomos de carbono (ciclopentano).

Essa estrutura também é conhecida como “ciclopentanoperidrofenantreno”. Como os anéis são ligados entre si, o número total de átomos de carbono que os compõem é 17; no entanto, a maioria dos esteróides naturais possui nos 13 e 10 carbonos dois grupos metil que representam os 18 e 19 carbonos, respectivamente.

Muitos dos compostos esteróides naturais também têm um ou mais grupos com uma função alcoólica na estrutura do anel e, portanto, são chamados esteróis. Entre eles estão o colesterol, que tem uma função de álcool no carbono 3 e uma cadeia lateral de hidrocarboneto de 8 carbonos ligada ao carbono 17; átomos numerados de 20 a 27.

Além desses 17 carbonos, os hormônios esteróides podem ter 1, 2 ou 4 mais desses átomos em sua estrutura, razão pela qual são reconhecidos três tipos de esteróides, a saber: C21, C19 e C18.

C21

C21s, como progesterona e corticosteróides adrenais (glicocorticóides e mineralocorticóides), são derivados de “pregnano”. Isso tem 21 átomos de carbono porque aos 17 do anel básico são adicionados os dois grupos metila dos carbonos 13 e 10, e dois carbonos da cadeia lateral ligados ao C17 que originalmente, no colesterol, eram 8 carbonos .

C19

O C19 corresponde a hormônios sexuais com atividade androgênica e deriva do “androstano” (19 átomos de carbono), que é a estrutura que permanece quando o pregnano perde os dois carbonos da cadeia lateral C17, que é substituída por um hidroxil ou um grupo cetona.

C18

Os esteróides C18 são hormônios femininos ou estrogênios que são sintetizados principalmente nas gônadas femininas e cuja característica marcante, em relação aos outros dois tipos de esteróides, é a ausência do metil presente no último ligado ao carbono na posição 10.

Durante a síntese do colesterol, ocorrem modificações enzimáticas que alteram o número de carbonos e promovem desidrogenações e hidroxilações de carbonos específicos da estrutura.

Síntese

As células produtoras de hormônios esteróides estão localizadas principalmente no córtex das glândulas supra-renais, onde são produzidos glicocorticóides como cortisol, mineralocorticóides como aldosterona e hormônios sexuais masculinos, como desidroepiandrosterona e androstenediona.

As gônadas sexuais masculinas são responsáveis ​​pela produção de andrógenos que incluem os hormônios e testosterona acima mencionados, enquanto os folículos ovarianos em maturação produzem progesterona e estrógenos.

A síntese de todos os hormônios esteróides começa a partir do colesterol. Essa molécula pode ser sintetizada por células produtoras de hormônios esteróides, mas, na maioria das vezes, essas células a obtêm de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) presentes no plasma circulante.

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– Síntese ao nível do córtex adrenal

Três camadas são diferenciadas no córtex adrenal, conhecidas externamente como zonas glomerular, fascicular e reticular, respectivamente.

No glomerular, sintetizam-se mineralocorticóides (aldosterona), nos glicocorticóides fasciculares, como corticosterona e cortisol, e nos androgênios reticulares, como desidroepiandrosterona e androstenediona.

Síntese de glicocorticóides

O primeiro passo da síntese ocorre nas mitocôndrias e consiste na ação de uma enzima chamada colesterol desmolase, pertencente à superfamília do citocromo P450 e também conhecida como “P450scc” ou “CYP11A1”, que promove a eliminação de 6 dos átomos de carbono na cadeia lateral ligados a C17.

Com a ação da desmolase, o colesterol (com 27 átomos de carbono) é convertido em pregnenolona, ​​que é um composto com 21 átomos de carbono e representa o primeiro dos esteróides do tipo C21.

A Pregnenolona é deslocada para o retículo endoplasmático liso, onde, sob a ação da enzima 3β-hidroxisteróide desidrogenase, sofre desidrogenação no hidroxil do grupo álcool 3 e é convertida em progesterona.

Devido à ação da 21β-hidroxilase, também chamada de “P450C21” ou “CYP21A2″, a progesterona é hidroxilada no carbono 21 e é transformada em 11-desoxicorticosterona, que retorna às mitocôndrias e à qual a enzima 11β-hidroxilase (” P450C11 ”ou“ CYP11B1 ”) se converte em corticosterona.

Outra linha de síntese na zona fascicular, que termina não mais em corticosterona, mas em cortisol, ocorre quando a pregnenolona ou a progesterona são hidroxiladas na posição 17 pela 17α-hidroxilase (“P450C17” ou “CYP17”) e convertidas em 17-hidroxipregnenolona ou 17-hidroxiprogesterona.

A mesma enzima já mencionada, 3β-hidroxisteróide desidrogenase, que converte pregnenolona em progesterona, também converte 17-hidroxipregnenolona em 17-hidroxiprogesterona.

Este último é transportado sucessivamente pelas duas últimas enzimas da via que produz corticosterona (21β-hidroxilase e 11β-hidroxilase) para desoxicortisol e cortisol, respectivamente.

Ações glicocorticóides

Os principais glicocorticóides produzidos na zona fascicular do córtex adrenal são corticosterona e cortisol. Ambas as substâncias, mas principalmente o cortisol, exibem um amplo espectro de ações que afetam as respostas do metabolismo, do sangue, da defesa e da cicatrização de feridas, mineralização óssea, trato digestivo, sistema circulatório e pulmões.

Em relação ao metabolismo, o cortisol estimula a lipólise e a liberação de ácidos graxos que podem ser utilizados no fígado para a formação de corpos cetônicos e proteínas de baixa densidade (LDL); diminui a captação de glicose e lipogênese no tecido adiposo e captação e utilização de glicose no músculo.

Também promove o catabolismo de proteínas na periferia: no tecido conjuntivo, matriz muscular e óssea, liberando aminoácidos que podem ser utilizados no fígado para a síntese de proteínas plasmáticas e para a gliconeogênese. Além disso, estimula a absorção intestinal de glicose aumentando a produção de transportadores de SGLT1.

A absorção acelerada de glicose intestinal, o aumento da produção hepática e a diminuição da utilização desse carboidrato no tecido muscular e adiposo promovem níveis elevados de glicose no plasma.

Em relação ao sangue, o cortisol favorece o processo de coagulação, estimula a formação de granulócitos neutrofílicos e inibe a de eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos T. Também inibe a liberação de mediadores de inflamação como prostaglandinas, interleucinas, linfocinas, histamina e serotonina.

Em termos gerais, pode-se dizer que os glicocorticóides interferem na resposta imune, podendo ser utilizados terapeuticamente nos casos em que essa resposta é exagerada ou inadequada, como em doenças autoimunes ou em transplantes de órgãos para diminuir a rejeição.

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– Síntese de andrógenos

A síntese de andrógenos no nível do córtex adrenal ocorre principalmente no nível da zona reticular e da 17-hidroxipregnenolona e 17-hidroxiprogesterona.

A mesma enzima 17α-hidroxilase, que produz as duas substâncias mencionadas, também possui 17,20 atividade de liase, que remove os dois carbonos da cadeia lateral C17 e os substitui por um grupo ceto (= O).

Esta última ação reduz o número de carbonos em dois e produz esteróides do tipo C19. Se a ação ocorrer na 17-hidroxipregnenolona, ​​o resultado é desidroepiandrosterona; Se, por outro lado, a substância afetada for a hidroxiprogesterona, o produto será androstenediona.

Ambos os compostos fazem parte dos chamados 17-cetosteróides, pois possuem um grupo cetona no carbono 17.

A desidrogenase 3β-hidroxisteróide também converte desidroepiandrosterona em androstenediona, mas o mais comum é que a primeira é convertida em sulfato de desidroepiandrosterona por uma sulfoquinase, presente quase exclusivamente na área reticular.

Síntese de mineralocorticóides (aldosterona)

A zona glomerular carece da enzima 17α-hidroxilase e não pode sintetizar os precursores 17-hidroxisteróides do cortisol e hormônios sexuais. Ele também não possui 11β-hidroxilase, mas possui uma enzima chamada aldosterona sintetase que pode produzir sequencialmente corticosterona, 18-hidroxicorticosterona e mineralocorticóide aldosterona.

Ações Mineralocorticóides

O mineralocorticóide mais importante é a aldosterona sintetizada na zona glomerular do córtex adrenal, mas os glicocorticóides também exibem atividade mineralocorticóide.

A atividade mineralocorticóide da aldosterona se desenvolve no nível do epitélio tubular do néfron distal, onde promove a reabsorção de sódio (Na +) e a secreção de potássio (K +), contribuindo para a conservação dos níveis desses íons no fluidos corporais.

– Síntese de esteróides sexuais masculinos nos testículos

A síntese de andrógenos testiculares ocorre no nível das células de Leydig. A testosterona é o principal hormônio androgênico produzido nos testículos. Sua síntese envolve a produção inicial de androstenediona, como descrito anteriormente para a síntese de andrógenos no nível do córtex adrenal.

A androstenediona é convertida em testosterona pela ação da enzima 17β-hidroxisteróide desidrogenase, que substitui o grupo cetona no carbono 17 por um grupo hidroxil (OH).

Em alguns tecidos que servem como alvo da testosterona, ela é reduzida pela 5α-redutase à di-hidrotestosterona, com maior poder androgênico.

– Síntese de esteróides sexuais femininos nos ovários

Essa síntese ocorre ciclicamente, acompanhando as mudanças que ocorrem durante o ciclo sexual feminino. A síntese ocorre no folículo que amadurece durante cada ciclo para liberar um ovo e depois produzir o corpo lúteo correspondente.

Os estrógenos são sintetizados nas células granulares do folículo maduro. O folículo maduro possui células na teca que produzem andrógenos como androstenediona e testosterona.

Esses hormônios se espalham para as células granulares vizinhas, que possuem a enzima aromatase que os converte em estrona (E1) e 17β-estradiol (E2). Estriol é sintetizado a partir de ambos.

Ações de esteróides sexuais

A principal função dos andrógenos e estrógenos é o desenvolvimento das características sexuais masculinas e femininas, respectivamente. Os andrógenos têm efeitos anabólicos promovendo a síntese de proteínas estruturais, enquanto os estrogênios favorecem o processo de ossificação.

Estrógenos e progesterona liberados durante o ciclo sexual feminino visam preparar o corpo da mulher para uma eventual gravidez devido à fertilização do óvulo maduro liberado durante a ovulação.

Mecanismo de ação

Se você precisar atualizar sua memória sobre o mecanismo de ação dos hormônios, é recomendável assistir ao vídeo a seguir antes de continuar lendo.

O mecanismo de ação dos hormônios esteróides é bastante semelhante em todos eles. No caso de compostos lipofílicos, eles se dissolvem sem dificuldade na membrana lipídica e penetram no citoplasma de suas células-alvo, que possuem receptores citoplasmáticos específicos para o hormônio ao qual devem responder.

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Uma vez formado o complexo receptor-hormônio, ele atravessa a membrana nuclear e une o genoma, à maneira de um fator de transcrição, a um elemento de resposta hormonal (HRE) ou gene de resposta primária, que em vez disso, pode regular outros genes chamados resposta secundária.

O resultado final é a promoção da transcrição e síntese do RNA mensageiro que são traduzidos nos ribossomos do retículo endoplasmático rugoso que acabam sintetizando as proteínas induzidas pelo hormônio.

Aldosterona como um exemplo

A ação da aldosterona é exercida principalmente no nível da porção final do tubo distal e nos ductos coletores, onde o hormônio promove a reabsorção do Na + e a secreção do K +.

Na membrana luminal das principais células tubulares desta região, existem canais epiteliais de Na + e canais K + do tipo “ROMK” (do canal de potássio medial externo renal inglês ).

A membrana basolateral possui bombas de NaP / K + ATPases que atraem continuamente o Na + da célula para o espaço intersticial basolateral e introduzem o K + na célula. Essa atividade mantém a concentração intracelular de Na + muito baixa e favorece a criação de um gradiente de concentração para esse íon entre o lúmen do túbulo e a célula.

O referido gradiente permite que o Na + se mova em direção à célula através do canal epitelial e, uma vez que o Na + passa sozinho, para cada íon que se move, há uma carga negativa descompensada que faz com que a luz do túbulo se torne negativa em relação ao interstício. Ou seja, uma diferença de potencial transepitelial é criada com luz negativa.

Essa negatividade da luz favorece a produção de K +, que é movida por sua maior concentração na célula e a negatividade da luz é secretada no lúmen do túbulo para ser finalmente excretada. É essa atividade de reabsorção de Na + e secreção de K + que é regulada pela ação da aldosterona.

A aldosterona presente no sangue e liberada da zona glomerular em resposta à ação da angiotensina II, ou à hipercalemia, penetra nas células principais e se liga ao seu receptor intracitoplasmático.

Esse complexo atinge o núcleo e promove a transcrição de genes cuja expressão acabará aumentando a síntese e a atividade de bombas de Na + / K +, canais epiteliais de Na + e canais de ROMK K +, além de outras proteínas. Resposta que terá como efeito global a retenção de Na + no organismo e o aumento da excreção urinária de K +.

Referências

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