O que é um marcador genético? Para que serve?

O que é um marcador genético? Para que serve? 1

As descobertas de novos marcadores genéticos que ajudam a identificar e, portanto, a prevenir melhor várias doenças estão se tornando mais frequentes .

Esses marcadores são usados ​​para relacionar certas mutações genéticas ao risco de ocorrência e ao desenvolvimento de numerosos distúrbios herdados . O uso de novas técnicas de sequenciamento de genoma será essencial para avançar o conhecimento desse tipo de doença e muito mais.

Neste artigo, explicamos o que é um marcador genético, que tipos de marcadores existem, como as diferentes variantes genéticas são detectadas e quais são as principais técnicas usadas no sequenciamento genômico.

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O que é um marcador genético?

Marcadores genéticos são segmentos de DNA localizados em uma posição conhecida (um locus) de um determinado cromossomo. Normalmente, esses marcadores estão associados a fenótipos específicos de doenças e são muito úteis na identificação de diferentes variações genéticas em indivíduos e populações específicos.

A tecnologia dos marcadores genéticos baseados em DNA revolucionou o mundo da genética, porque, graças a eles, é possível detectar polimorfismos (responsáveis ​​pela grande variabilidade entre indivíduos da mesma espécie) entre diferentes genótipos ou alelos de um gene para uma certa sequência de DNA em um grupo de genes.

Os marcadores que conferem uma alta probabilidade de ocorrência de uma doença são mais úteis como ferramentas de diagnóstico . Um marcador pode ter consequências funcionais, como alterar a expressão ou função de um gene que contribui diretamente para o desenvolvimento de uma doença; Pelo contrário, pode não ter consequências funcionais, mas pode ser localizado próximo a uma variante funcional, de modo que o marcador e a variante tendem a ser herdados juntos na população em geral.

As variações de DNA são classificadas como “neutras” quando não produzem alterações nas características metabólicas ou fenotípicas (características observáveis) e quando não estão sujeitas a nenhuma pressão evolutiva (positiva, negativa ou equilibrada); caso contrário, as variações são chamadas funcionais.

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Mutações nos principais nucleotídeos de uma sequência de DNA podem alterar a composição de aminoácidos de uma proteína e levar a novas variantes funcionais. Tais variantes podem ter uma eficiência metabólica maior ou menor em comparação com a sequência original; Eles podem perder sua funcionalidade completamente ou até incorporar uma nova.

Métodos de detecção de polimorfismo

Polimorfismos são definidos como variantes genéticas na sequência de DNA entre indivíduos da mesma espécie . Estes podem ter consequências no fenótipo se forem encontrados nas regiões codificadoras do DNA.

Para detectar esses polimorfismos, existem dois métodos principais: o método Southern, uma técnica de hibridação de ácido nucleico; e a técnica de reação em cadeia da polimerase por PCR, que permite amplificar pequenas regiões específicas do material de DNA.

Usando esses dois métodos, variações genéticas em amostras de DNA e polimorfismos em uma região específica da sequência de DNA podem ser identificadas. No entanto, estudos mostram que, no caso de doenças mais complexas, é mais difícil identificar esses marcadores genéticos, pois geralmente são poligênicos, ou seja, causados ​​por defeitos em múltiplos genes.

Tipos de marcadores genéticos

Existem dois tipos principais de marcadores moleculares : pós-transcrição-tradução, que são realizados por análise indireta de DNA; e aqueles do tipo pré-transcrição-tradução, que permitem a detecção de polimorfismos diretamente no nível do DNA e sobre o qual falaremos a seguir.

1. marcadores RFLP

Os marcadores genéticos RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism, por sua sigla em inglês) são obtidos após a extração e fragmentação do DNA, cortando uma endonuclease por enzimas de restrição .

Os fragmentos de restrição obtidos são então analisados ​​usando eletroforese em gel. Eles são uma ferramenta fundamental para o mapeamento genômico e na análise de doenças poligênicas.

2. marcadores AFLP

Esses marcadores são bialélicos e dominantes . Variações em muitos loci (denominação de vários locus) podem ser ordenadas simultaneamente para detectar variações de nucleotídeo único de regiões genômicas desconhecidas, nas quais uma dada mutação pode estar freqüentemente presente em genes funcionais indeterminados.

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3. Microssatélites

Os microssatélites são os marcadores genéticos mais populares nos estudos de caracterização genética . Sua alta taxa de mutação e sua natureza codominante permitem estimar a diversidade genética dentro e entre diferentes raças, e a mistura genética entre raças, mesmo que elas estejam intimamente relacionadas.

4. Marcadores de DNA mitocondrial

Esses marcadores fornecem uma maneira rápida de detectar hibridação entre espécies ou subespécies .

Polimorfismos em certas seqüências ou na região de controle do DNA mitocondrial contribuíram muito para a identificação dos pais das espécies domésticas, o estabelecimento de padrões geográficos de diversidade genética e a compreensão dos comportamentos de domesticação.

5. Marcadores RAPD

Esses marcadores são baseados na reação em cadeia da polimerase ou na técnica de PCR. Os fragmentos obtidos por RAPD são amplificados em diferentes regiões aleatórias.

Sua utilidade reside no fato de ser uma técnica fácil de usar e permitir que muitos polimorfismos sejam distinguidos rápida e simultaneamente. Tem sido utilizado na análise da diversidade genética e na melhoria e diferenciação de linhas clonais.

Técnicas de Sequenciamento de Genoma

Muitas das doenças existentes têm uma base genética. A causa geralmente é determinada pelo aparecimento de uma ou várias mutações que causam a doença ou, pelo menos, aumentam o risco de desenvolvê-la.

Uma das técnicas mais comuns para detectar essas mutações e usada até recentemente é o estudo da associação genética , que envolve o seqüenciamento do DNA de um ou de um grupo de genes com suspeita de envolvimento em determinada doença. .

Estudos de associação genética estudam as seqüências de DNA nos genes de portadores e pessoas saudáveis, a fim de encontrar o (s) gene (s) responsável (s). Esses estudos tentaram incluir membros da mesma família para aumentar a probabilidade de detecção de mutações. No entanto, esses tipos de estudos apenas identificam mutações ligadas a um único gene, com as limitações que isso implica.

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Nos últimos anos, foram descobertas novas técnicas de seqüenciamento que superam essas limitações, conhecidas como técnicas de sequenciamento de próxima geração (NGS). Isso permite que o genoma seja sequenciado gastando menos tempo (e menos dinheiro). Graças a isso, atualmente são realizados os chamados estudos de associação em todo o genoma ou GWAS (Genome-Wide Association Studies).

O seqüenciamento genômico por GWAS permite que todas as mutações presentes no genoma sejam exploradas , aumentando exponencialmente a probabilidade de encontrar os genes responsáveis ​​por uma determinada doença. Isso levou à criação de consórcios internacionais com pesquisadores de todo o mundo compartilhando mapas cromossômicos com as variantes de risco de muitas doenças.

No entanto, o GWAS não está isento de limitações, como sua incapacidade de explicar completamente o risco genético e familiar de doenças comuns, dificuldades na avaliação de variantes genéticas raras ou o tamanho reduzido do efeito obtido na maioria dos estudos. Certamente aspectos problemáticos que deverão ser aprimorados nos próximos anos.

Referências bibliográficas:

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  • Pritchard, JK e Rosenberg, NA (1999). Uso de marcadores genéticos não-ligados para detectar estratificação populacional em estudos de associação. The American Journal of Human Genetics, 65 (1), 220-228.

  • Williams, JG, Kubelik, AR, Livak, KJ, Rafalski, JA, & Tingey, SV (1990). Polimorfismos de DNA amplificados por iniciadores arbitrários são úteis como marcadores genéticos. Pesquisa de ácidos nucleicos, 18 (22), 6531-6535.

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