Quinolonas: Mecanismo de Ação e Classificação

As quinolonas são um grupo de agentes farmacológicos sintéticos largamente utilizados no tratamento de infecções em ambas as polimixinas medicina humana e veterinária. É um medicamento completamente sintetizado em laboratório.

Isso difere dos antibióticos clássicos, como a penicilina, onde toda a molécula (penicilina) ou boa parte dela (penicilinas semi-sintéticas) é produzida por um ser vivo (no caso da penicilina, um fungo). Os quinolones estão em uso desde os anos 60 do século XX e evoluíram ao longo das décadas.

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Dentro da estrutura dessa evolução, mudanças em sua estrutura molecular foram introduzidas, aumentando sua eficácia, aumentando sua potência e expandindo seu espectro de ação.

As quinolonas foram divididas em várias “gerações”, cada uma diferenciada da anterior por mudanças sutis em sua estrutura, mas com grande impacto em suas aplicações clínicas.

Mecanismo de ação

As quinolonas exercem sua ação bactericida interferindo na duplicação do DNA nas células bacterianas.

Para que as bactérias sejam viáveis, é necessária uma duplicação constante do DNA para permitir a replicação bacteriana. Da mesma forma, é essencial que as cadeias de DNA sejam separadas quase constantemente para permitir a transcrição do RNA e, portanto, a síntese de diferentes compostos essenciais para a vida das bactérias.

Ao contrário das células eucarióticas de organismos superiores, onde o DNA se desenvolve com menos frequência, nas células bacterianas, é um processo que ocorre constantemente; portanto, interferindo nos mecanismos que regulam o processo, é possível acabar com a viabilidade celular.

Para conseguir isso, as quinolonas interagem com duas enzimas fundamentais na replicação do DNA: topoisomerase II e topoisomerase IV.

Inibição da topoisomerase II

Durante o processo de replicação do DNA, sua estrutura de dupla hélice é desenrolada por segmentos. Isso gera que, além da área onde a molécula está separada, “super-bobinas” são formadas.

A ação normal da topoisomerase II é “cortar” ambas as cadeias de DNA no ponto em que o superenrolamento positivo é formado, introduzindo segmentos de DNA com superenrolamento negativo, a fim de aliviar a tensão na cadeia molecular e ajudá-lo a manter sua topologia normal

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No ponto em que os fios são introduzidos com curvas negativas, atua a ligase, que é capaz de unir as duas extremidades da cadeia cortada por um mecanismo dependente de ATP.

É precisamente nesta parte do processo que as quinolonas exercem seu mecanismo de ação. A quinolona se interpõe entre o DNA e o domínio ligase da topoisomerase II, estabelecendo ligações moleculares com ambas as estruturas que literalmente “bloqueiam” a enzima, impedindo que o DNA volte a se juntar.

Fragmentação da fita de DNA

Ao fazer isso, a cadeia de DNA – que deve ser contínua para que a célula seja viável – começa a se fragmentar, impossibilitando a replicação celular, a transcrição do DNA e a síntese de compostos pela célula, o que acaba sendo leva à sua lise (destruição).

A ligação à topoisomerase II é o principal mecanismo de ação das quinolonas contra bactérias gram-negativas.

No entanto, a introdução de modificações químicas nas gerações mais recentes dessa droga permitiu o desenvolvimento de moléculas com atividade contra bactérias gram-positivas, embora nesses casos o mecanismo de ação se baseie na inibição da topoisomerase IV.

Inibição da topoisomerase IV

Como a topoisomerase II, a topoisomerase IV é capaz de separar e cortar a dupla hélice do DNA, mas nesse caso não são introduzidos segmentos com curvatura negativa.

A topoisomerase IV é vital em bactérias negativas para duplicação celular, uma vez que o DNA da “bactéria filha” permanece ligado ao da “bactéria mãe”, sendo a função da topoisomerase IV separar as duas cadeias no ponto exato para permitir que ambas as células (pai e filha) têm duas cópias exatamente iguais do DNA.

Por outro lado, a topoisomerase IV também ajuda a eliminar super-bobinas devido à separação das cadeias de DNA, embora sem a introdução de cadeias com rotações negativas.

Ao interferir com a ação dessa enzima, as quinolonas não apenas inibem a duplicação bacteriana, mas também levam à morte da bactéria na qual uma longa cadeia de DNA não funcional se acumula, impossibilitando o cumprimento de seus processos vitais.

Isso é particularmente útil contra bactérias gram-positivas; portanto, um trabalho intensivo foi realizado para desenvolver uma molécula capaz de interferir na ação dessa enzima, algo que foi alcançado nas quinolonas de terceira e quarta geração.

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Classificação das quinolonas

As quinolonas são divididas em dois grandes grupos: quinolonas não fluoradas e fluroquinolonas.

O primeiro grupo também é conhecido como quinolonas de primeira geração e possui uma estrutura química relacionada ao ácido nalidíxico, sendo este o tipo de molécula da classe. De todas as quinolonas, essas são as que apresentam o espectro de ação mais restrito. Atualmente, eles geralmente são prescritos raramente.

No segundo grupo estão todas as quinolonas que possuem um átomo de flúor na posição 6 ou 7 do anel da quinolina. De acordo com o seu desenvolvimento, são classificados em quinolonas de segunda, terceira e quarta geração.

As quinolonas de segunda geração têm um espectro mais amplo que as de primeira geração, mas ainda restritas a bactérias gram-negativas.

Por outro lado, as quinolonas de terceira e quarta geração foram projetadas para também afetar os germes gram-positivos, de modo que eles têm um espectro mais amplo que seus antecessores.

Abaixo está uma lista das quinolonas que pertencem a cada um dos grupos. Em primeiro lugar da lista, está o tipo de antibiótico de cada classe, ou seja, o mais conhecido, usado e prescrito. Nas demais posições, as moléculas menos conhecidas do grupo são nomeadas.

Quinolonas de primeira geração

– ácido nalidíxico.

– ácido oxolínico.

– ácido pipemídico.

Cinoxacina.

Atualmente, as quinolonas de primeira geração são usadas apenas como anti-sépticos urinários, pois suas concentrações séricas não atingem níveis bactericidas; portanto, eles desempenham um papel importante na prevenção de infecções urinárias, principalmente quando executam procedimentos de instrumentação.

Quinolonas de segunda geração

– Ciprofloxacina (talvez a quinolona mais utilizada, especialmente no tratamento de infecções urinárias).

Ofloxacina.

Ciprofloxacina e oflaxina são os dois principais representantes das quinolonas de segunda geração com efeito bactericida, tanto no trato urinário quanto no campo sistêmico.

Lomefloxacina, norfloxacina, pefloxacina e rufloxacina também fazem parte desse grupo, embora sejam usadas com menos frequência, pois sua ação é limitada principalmente ao trato urinário.

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Além da atividade contra bactérias gram-negativas, as quinolonas de segunda geração também têm efeito contra algumas enterobactérias, estafilococos e, em certa medida, contra a pseudomona aeruginosa.

Quinolonas de terceira geração

– Levofloxacina (conhecida por estar entre as primeiras quinolonas com efeito contra estreptococos e formalmente indicada em infecções respiratórias).

– Balofloxacina.

– Temafloxacina.

– Paxufloxacina.

Nesse grupo de antibióticos, foi dada preferência à atividade contra gram-positivos, sacrificando um pouco de atividade contra gram-negativos.

Quinolonas de quarta geração

O tipo de antibiótico desse grupo é a moxifloxacina, que foi projetada com o objetivo de combinar em um único medicamento a atividade clássica contra gram-negativos das fluoroquinolonas de primeira e segunda geração com a atividade contra gram-positivos de terceira geração.

Juntamente com a moxifloxacina, gatifloxacina, clinafloxacina e prulifloxacina foram desenvolvidos como parte desse grupo; Todos são antibióticos de amplo espectro com atividade sistêmica contra gram-negativos, gram-positivos (estreptococos, estafilococos), bactérias atípicas (clamídia, micoplasma) e até p. aeruginoso.

Referências

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