A renina , também conhecido como angiotensinogenasa, é uma protease de aspartil que tem implicações importantes na homeostase do electrólito e controlo da pressão arterial nos mamíferos.
Essa proteína é secretada do rim para a corrente sanguínea e é responsável pelo aumento da pressão arterial em animais experimentais quando os extratos de rim são injetados.
Como é uma substância produzida por um tecido e secretada para a circulação com um alvo fora do local de produção, a renina é considerada um hormônio.
Os hormônios podem ser proteínas ou polipeptídeos, têm origem esteróide ou derivam do aminoácido tirosina. A renina é um hormônio de natureza protéica e sua ação catalítica envolve a clivagem enzimática de outras proteínas (é uma protease).
Esse hormônio foi descoberto no final da década de 1890. No entanto, foi apenas no final de 1990 que sua origem fisiológica e estrutura molecular foram determinadas exatamente.
Estrutura
A renina humana é uma glicoproteína com atividade enzimática e um peso molecular de pouco mais de 37 kDa. A molécula é formada por dois domínios separados por uma fenda profunda dentro da qual seu local ativo está localizado.
Ambos os domínios renina são semelhantes em sequência e consistem principalmente em folhas dobradas em p.
Diferentes análises da sequência desta proteína revelam que ela possui mais de 30 resíduos básicos de aminoácidos, incluindo várias argininas, lisinas e histidinas.
Além disso, sabe-se que ao longo da estrutura existem centros hidrofóbicos e grandes superfícies hidrofílicas que proporcionam estabilidade à proteína em diferentes contextos.
O sítio ativo da enzima está localizado na fenda formada pelos dois domínios e os aminoácidos essenciais para a catálise são dois resíduos de ácido aspártico nas posições 38 e 226, razão pela qual esta é uma protease “aspartil”.
Produção
A renina é produzida no aparelho justaglomerular do rim, uma estrutura especializada localizada no local de contato entre o túbulo contornado distal e seu glomérulo de origem.
Este aparelho consiste em três componentes: células granulares, células mesangiais extraglomerulares e mácula densa.
Mácula densa
A mácula densa é formada por uma fileira de células epiteliais cúbicas muito compactamente conectadas que cobrem o tubo no local de contato com o glomérulo e que é considerado o início do túbulo contornado distal.
Células mesangiais
As células mesangiais extraglomerulares são encontradas formando uma região triangular entre a arteríola aferente, a arteríola eferente e a mácula densa, são consideradas uma extensão das células mesangiais glomerulares. Eles também são chamados de células agranulares.
Células granulares
As células granulares são chamadas células justaaglomerulares e estão localizadas nas paredes das arteríolas aferentes e eferentes e na área de células mesangiais extraglomerulares.
Essas células granulares recebem essa denominação pela presença de grânulos de secreção em seu citoplasma. Grânulos que contêm renina, bem como um precursor da renina, pró-renina, formado a partir de pré-pró-renina.
A pré-pró-renina é um pré-hormônio que possui 406 aminoácidos em humanos. Este pré-hormônio sofre uma clivagem proteolítica pós-traducional, perdendo assim uma sequência de 23 resíduos em sua extremidade amino terminal.
A clivagem pré-pró-renina converte-a em pró-renina, de 383 aminoácidos. A subsequente clivagem de outra sequência na extremidade N-terminal da pró-renina é o que direciona a formação da renina, uma protease ativa de 340 aminoácidos.
Tanto a pró-renina quanto a renina podem ser secretadas na circulação, mas muito pouca pró-renina é convertida em renina ativa nesse tecido conjuntivo. As enzimas responsáveis pela conversão da pró-renina em renina são conhecidas como calicreínas e catepsinas.
Uma vez que a renina é secretada na circulação, ela tem uma meia-vida de não mais que 80 minutos e a secreção é altamente regulada.
Além do rim, a renina pode ser produzida por outros tecidos ou órgãos, como testículos, ovários, paredes das arteríolas, córtex adrenal, glândula pituitária, cérebro, líquido amniótico e outros.
Embora aplicável a muitos animais, estudos envolvendo remoção renal mostram que a atividade da renina em circulação cai drasticamente para níveis muito próximos de zero.
Secreção
A secreção de renina aumenta por uma série de estímulos que aparecem quando o volume de líquido extracelular diminui, quando a pressão arterial diminui ou quando a atividade simpática nos nervos renais aumenta.
Vários fatores relacionados à regulação da secreção de renina foram descritos:
– A pressão de perfusão renal detectada pelos barorreceptores (receptores de estiramento) da arteríola aferente
– Alterações no volume e composição do líquido que atinge a mácula densa
– Atividade dos nervos simpáticos renais
– Prostaglandinas
– O peptídeo natriurético atrial.
O mecanismo barorreceptor da arteríola aferente causa uma diminuição na secreção de renina quando ocorre um aumento na pressão da arteríola aferente ao nível do aparelho justaglomerular. Sua secreção aumenta quando a atividade barorreceptora diminui quando a pressão cai.
Outro sensor relacionado à regulação da secreção de renina é encontrado na mácula densa. Quanto maior a taxa de reabsorção de Na + e Cl- e a concentração desses eletrólitos no líquido que atinge a mácula densa, menor a secreção de renina e vice-versa.
O aumento da atividade dos nervos simpáticos renais, bem como das catecolaminas circulantes por meio da norepinefrina liberada nas terminações simpáticas nas células justaglomerulares, aumenta a secreção de renina.
As prostaglandinas, especificamente as prostaciclinas, estimulam a secreção de renina por efeito direto nas células granulares do aparelho justaglomerular.
A angiotensina II, por um efeito de feedback negativo, inibe a secreção de renina por efeito direto nas células granulares. Outro hormônio como a vasopressina inibe a secreção de renina.
O peptídeo natriurético atrial (ANP), produzido no músculo atrial cardíaco, inibe a secreção de renina.
O efeito somatório de todos os fatores estimulantes e inibidores é o que determina a taxa de secreção de renina. A renina é secretada no sangue renal e, em seguida, deixa os rins a circular por todo o corpo. No entanto, uma pequena quantidade de renina permanece nos fluidos renais.
Funções
A renina é uma enzima que por si só não possui funções vasoativas. A única função conhecida da renina é cortar o angiotensinogênio na extremidade amino terminal, gerando um decapeptídeo chamado Angiotensina I.
O angiotensinogênio é uma glicoproteína do grupo α2 globulina sintetizada pelo fígado e está presente no sangue circulante.
Como a angiotensina I tem uma atividade vasopressora muito baixa e deve ser processada “a jusante” por outra protease, a renina participa das etapas iniciais da regulação da pressão arterial, em um sistema conhecido como renina-angiotensina.
A angiotensina II tem uma meia-vida muito curta (entre 1 e 2 minutos). É rapidamente metabolizado por várias peptidases que o fragmentam e alguns desses fragmentos, como a angiotensina III, retêm alguma atividade vasopressora.
As funções gerais do sistema renina-angiotensina são múltiplas e podem ser resumidas da seguinte forma:
– Constrição arteriolar e aumento da pressão sistólica e diastólica. A angiotensina II é quatro a oito vezes mais potente que a noradrenalina para essa função.
– Secreção aumentada de aldosterona devido ao efeito direto da angiotensina II no córtex adrenal. O sistema renina-angiotensina é o principal regulador da secreção de aldosterona.
– Facilita a secreção de noradrenalina por efeito direto nos neurônios pós-ganglionares simpáticos.
– Influências na contração das células mesangiais, o que diminui a taxa de filtração glomerular e, por efeito direto nos túbulos renais, aumenta a reabsorção de sódio.
– No nível cerebral, esse sistema diminui a sensibilidade do reflexo barorreceptor, o que aumenta o efeito vasopressor da angiotensina II.
– A angiotensina II estimula a ingestão de água, promovendo mecanismos de sede. Aumenta a secreção de vasopressina e hormônio ACTH.
Patologias relacionadas
O sistema renina-angiotensina, portanto, tem um papel importante nas patologias hipertensivas, principalmente as de origem renal.
É assim que a constrição de uma das artérias renais gera uma hipertensão sustentada que pode ser revertida se o rim isquêmico (defeituoso) for removido ou a constrição arterial renal for liberada a tempo.
Um aumento na produção de renina geralmente está associado à constrição unilateral da artéria renal que conecta um dos rins, o que causa hipertensão. Esta condição clínica pode ser devida a defeitos congênitos ou outras anormalidades da circulação renal.
A manipulação farmacológica desse sistema, além do uso de bloqueadores dos receptores da angiotensina II, são as ferramentas fundamentais para o tratamento da hipertensão arterial.
A hipertensão é uma doença silenciosa e progressiva que afeta grande parte da população mundial, especialmente adultos acima de 50 anos.
Referências
- Akahane, K., Umeyama, H., Nakagawa, S., Moriguchi, I., Hirose, S., Iizuka, K. e Murakami, J. (1985). Estrutura tridimensional da renina humana. Hipertensão , 7 (1), 3-12.
- Davis, J. & Freeman, R. (1976). Mecanismos que regulam a liberação de renina. Revisões Fisiológicas , 56 (1), 1–56.
- Guyton, A. & Hall, J. (2006). Manual de Fisiologia Médica (11ª ed.). Elsevier Inc.
- Hackenthal, E., Paul, M., Ganten, D. e Taugner, R. (1990). Morfologia, Fisiologia e Biologia Molecular da secreção de renina. Physiological Reviews , 70 (4), 1067-1116.
- Morris, B. (1992). Biologia Molecular da renina. I: Estrutura, síntese e processamento de genes e proteínas. Journal of Hypertension , 10 , 209-214.
- Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, P. (2009). Bioquímica ilustrada de Harper (28ª ed.). McGraw-Hill Medical.
- West, J. (1998). Bases Fisiológicas da Prática Médica (12ª ed.). México DF: Editorial Panamericana Médica.