Sulfato de heparano: funções, síntese, relação com doenças

O sulfato de heparano é um proteoglicano da matriz extracelular. Além disso, existe na superfície celular de várias células, incluindo fibroblastos da pele e na parede da aorta. O sulfato de heparano pode ser encontrado livremente ou criando uma variedade de proteoglicanos de sulfato de heparano (HSPG).

Entre os HSPGs conhecidos estão aqueles que fazem parte das membranas celulares (sindecanos), aqueles que estão ancorados à membrana celular (glicanos) e aqueles que constituem a matriz extracelular (perlecano, agrin e colágeno XVIII).

Sulfato de heparano: funções, síntese, relação com doenças 1

Estrutura química do sulfato de heparano: Fonte: Roland Mattern [Domínio público]

O sulfato de heparano, como a heparina, faz parte da família dos glicosaminoglicanos. De fato, estruturalmente eles são muito semelhantes, mas as pequenas diferenças fazem com que tenham funções diferentes.

É composto de unidades abundantes de ácido D-glucurônico com subunidades de N-acetilglucosamina repetidas e alternadamente. Ele também contém resíduos de D-glicosaminas que podem ser sulfatadas ou acetiladas.

O sulfato de heparano é capaz de se ligar de maneira muito específica a certas proteínas, sendo chamadas HSBP pela sigla em inglês (proteínas de ligação ao sulfato de heparano).

Os HSBPs são um conjunto heterogêneo de proteínas, cada uma relacionada a diferentes processos fisiológicos, como: sistema imunológico, proteínas estruturais da matriz extracelular, acoplamento celular, morfogênese, metabolismo lipídico ou reparo celular, entre outros.

Nesse sentido, algumas das estruturas que se ligam ao sulfato de heparano podem ser mencionadas: citocinas, quimiocinas, fatores de coagulação, fatores de crescimento, proteínas do complemento, fibras de colágeno, vitronectina, fibronectina, receptores transmembranares (TLR4) ou proteínas adesão celular, entre outros.

Funções

O sulfato de heparano na matriz extracelular é capaz de interagir com várias moléculas, como proteínas da matriz e fatores de crescimento.

Diz-se que o sulfato de heparano pode atuar em 1) forma livre 2) ou ligado ao HSBP na matriz extracelular ou na superfície das membranas celulares, dependendo das circunstâncias e necessidades.

Quando age livremente, fragmenta-se em uma forma solúvel. O sulfato de heparano é útil nos processos de inflamação ou danos aos tecidos, de modo que contribui para o reparo tecidual sob condições fisiológicas.

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Ao nível das células dendríticas, é capaz de ligar e ativar os receptores TLR4. Isso faz com que a célula dendrítica amadureça e exerça suas funções como célula apresentadora de antígeno.

Os fibroblastos cardíacos, por outro lado, também possuem esses receptores e, nesse nível, sua ativação promove o aumento da interleucina -1β (IL1- ß) e a expressão dos receptores ICAM-1 e VCAM-1. Isso evidencia que ele participa ativamente do reparo do tecido cardíaco.

Por outro lado, o sulfato de heparano protege a integridade do endotélio vascular. Entre as ações mais destacadas nesse nível estão: regula a quantidade de lipídios no endotélio, armazena fatores de crescimento e participa da união da enzima superóxido dismutase no endotélio (ação antioxidante).

Todas essas funções impedem o extravasamento de proteínas no espaço extravascular.

Síntese

O sulfato de heparano é sintetizado pela maioria das células, especialmente fibroblastos.

No entanto, acredita-se que as células endoteliais da parede vascular desempenhem papel fundamental na regulação dos processos de coagulação e trombose.

Foi observado que muitas de suas ações têm a ver com a inibição da agregação plaquetária, ativação e dissolução do coágulo pela ativação do plasminogênio.

Portanto, acredita-se que essas células sintetizam pelo menos 5 tipos de sulfato de heparano e algumas se ligam a certos fatores de coagulação. Entre as enzimas envolvidas na síntese do sulfato de heparano estão as glicosiltransferases, sulfotransferases e epimerase.

Sulfato de heparano e câncer

Tanto o heparan sulfato quanto o heparan sulfate proteoglicanos (HSPG) estão envolvidos em vários mecanismos que favorecem algumas patologias oncogênicas.

Além disso, foi observado que existe uma superexpressão do HSPG em células de câncer de mama, pâncreas ou cólon, entre outros.

Entre os fatores envolvidos estão distúrbios na biossíntese de sulfato de heparano e HSGP, alterações estruturais de ambas as moléculas, intervenção na regulação da apoptose, estímulo à evasão do sistema imunológico, aumento da síntese de heparanases.

Distúrbios da biossíntese e alterações estruturais

Acredita-se que um distúrbio na biossíntese de sulfato de heparano ou alterações estruturais dos HSPGs possa influenciar a aparência e o progresso de certos tipos de neoplasias e tumores sólidos.

Um dos mecanismos de indução oncogênica é a superestimulação dos receptores do fator de crescimento de fibroblastos pelo HSPG modificado; aumentando assim a capacidade mitótica e síntese de DNA de células cancerígenas (angiogênese tumoral).

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Da mesma forma, atua na estimulação de receptores de fatores de crescimento derivados de plaquetas, com conseqüência semelhante.

Regulamento de apoptose

Também foi descoberto que o sulfato de heparano e o HSPG desempenham um papel fundamental na regulação da apoptose celular, bem como na senescência celular (envelhecimento).

Evasão do sistema imunológico

Outro mecanismo envolvido é a capacidade de suprimir a resposta celular, favorecendo a progressão do tumor devido à evasão do sistema imunológico.

Além disso, os proteoglicanos com sulfato de heparano podem servir como biomarcadores da presença de câncer e, por sua vez, podem ser usados ​​como alvo para imunoterapia com anticorpos específicos ou outras drogas.

Eles também influenciam a imunidade inata, pois é conhecido que as células NK são ativadas contra células cancerígenas quando se ligam ao HSGP, através do reconhecimento do ligante pelo receptor natural de citotoxicidade (NCR).

No entanto, as células cancerígenas promovem um aumento das enzimas heparanase, o que resulta em uma diminuição na interação dos receptores das células NK killer com HSGP (NCR-HSPG).

Aumento da diferenciação celular

Finalmente, as estruturas modificadas de sulfato de heparano e HSPG estão relacionadas ao estado de diferenciação celular. Sabe-se que as células que superexpressam moléculas de sulfato de heparan modificadas diminuem a capacidade de diferenciar e aumentam a capacidade de proliferar.

Degradação de sulfato de heparano

O aumento da síntese de certas enzimas, como heparanases, metaloproteinases, bem como a ação de espécies reativas de oxigênio e leucócitos, atua degradando o sulfato de heparano e o HSPG.

O aumento das heparanases destrói a integridade do endotélio e aumenta a probabilidade de metástases cancerígenas.

Receptor de vírus

Acredita-se que o peptidoglicano de sulfato de heparano possa estar envolvido na fixação do vírus HPV na superfície celular. No entanto, ainda existem muitas controvérsias a esse respeito.

No caso do herpesvírus, a imagem é muito mais clara. O herpesvírus possui proteínas de superfície chamadas VP7 e VP8 que se ligam a resíduos de sulfato de heparano na superfície celular. Posteriormente, a fusão ocorre.

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Por outro lado, na infecção pela dengue, a união do vírus à célula é favorecida pelas cargas negativas que o sulfato de heparano possui, o que atrai o vírus.

Isso é usado como um corretor, facilitando a abordagem do vírus à superfície celular e juntando-se a um receptor que permite que o vírus entre na célula (endocitose).

Um mecanismo semelhante ocorre no caso do vírus sincicial respiratório, uma vez que a proteína da superfície G do vírus se liga ao sulfato de heparano e, em seguida, ao receptor de quimiocina (CX3CR1). É assim que o vírus consegue entrar na célula hospedeira.

Sulfato de heparano e sua relação com a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson

No estudo dessas doenças, os pesquisadores descobriram que há uma degradação ou alteração intracelular das fibrilas da proteína Tau, quando elas se ligam aos peptidoglicanos do sulfato de heparano.

O mecanismo parece ser semelhante à degradação produzida pelos príons. Isso causa distúrbios neurodegenerativos chamados tauopatias e sinucleopatias, como Alzheimer, doença de Pick, doença de Parkinson ou Huntington, entre outros.

Referências

  1. «Sulfato de heparano.» Wikipedia, A enciclopédia livre . 8 de abr de 2019 às 14:35 UTC. 5 de agosto de 2019, 03:27, wikipedia.org.
  2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan Sulfate e Heparan Sulfate Proteoglycans in Cancer Initiation and Progression.Endocrinol dianteiro (Lausanne) . 2018; 9: 483. Disponível em: ncbi.nlm
  3. Kovensky, J. Heparán sulfatos: estudos estruturais e modificações químicas. 1992. Tese apresentada para obtenção do grau de Doutor em Ciências Químicas pela Universidade de Buenos Aires. Disponível em: biblioteca digital.
  4. García F. Fundamentos da imunobiologia. 1997. Primeira edição. Universidade Nacional Autônoma do México. Disponível em: books.google.co.ve
  5. «Tauopatia.» Wikipedia, A Enciclopédia Livre . 7 Nov 2018, 09:37 UTC. 9 de agosto de 2019 às 14:45 wikipedia.org.
  6. Velandia M, Castellanos J. Vírus da dengue: estrutura e ciclo viral. Infectar 2011; 15 (1): 33-43. Disponível em: scielo.org
  7. García A, Tirado R, Ambrosio J. A patogênese do vírus sincicial respiratório humano é um fator de risco para o desenvolvimento da asma infantil? Revista da Faculdade de Medicina da UNAM.2018; 61 (3): 17-30. Disponível em: medigraphic.com

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