Sulfato de heparano: funções, síntese, relação com doenças

O sulfato de heparano é um tipo de glicosaminoglicano encontrado no organismo humano que desempenha diversas funções importantes, como participar da coagulação sanguínea, regulação do crescimento celular, inflamação e processos de cicatrização. Sua síntese ocorre principalmente no fígado e em células do tecido conjuntivo.

No entanto, desequilíbrios na produção ou na atividade do sulfato de heparano podem estar relacionados a diversas doenças, como a trombose, aterosclerose, doenças inflamatórias, distúrbios de coagulação e até mesmo certos tipos de câncer. Portanto, compreender a função e a regulação do sulfato de heparano pode ser crucial para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para essas condições.

Principais interações de proteínas com domínios S das cadeias de Heparana sulfato de proteoglicanos.

O sulfato de heparano é uma molécula complexa que desempenha um papel crucial em diversas funções do organismo. Uma das principais interações das proteínas com o sulfato de heparano ocorre através dos domínios S das cadeias de proteoglicanos. Esses domínios são responsáveis por reconhecer e se ligar a diversas proteínas, regulando assim uma variedade de processos biológicos.

As interações das proteínas com os domínios S do sulfato de heparano são essenciais para a adesão celular, a comunicação intercelular, a regulação da coagulação sanguínea, entre outras funções. Proteínas como fatores de crescimento, citocinas e enzimas estão entre as principais que interagem com o sulfato de heparano.

Essas interações são fundamentais para o desenvolvimento e manutenção dos tecidos, bem como para a resposta imune do organismo. Alterações nas interações das proteínas com o sulfato de heparano podem levar a diversas doenças, como câncer, distúrbios hemorrágicos e doenças inflamatórias.

Portanto, compreender as principais interações das proteínas com os domínios S das cadeias de sulfato de heparano é essencial para o desenvolvimento de novas terapias e tratamentos para diversas condições de saúde.

Qual a importância dos glicosaminoglicanos no organismo humano e qual sua função principal?

Os glicosaminoglicanos são moléculas essenciais para o funcionamento adequado do organismo humano. Eles desempenham diversas funções vitais, sendo responsáveis por manter a integridade e a saúde dos tecidos do corpo. Uma das funções principais dos glicosaminoglicanos é a regulação do processo de coagulação sanguínea, atuando como anticoagulantes naturais.

Sulfato de heparano: funções, síntese, relação com doenças

O sulfato de heparano é um tipo de glicosaminoglicano que desempenha um papel crucial no organismo. Ele é sintetizado principalmente no fígado e está presente em diversas partes do corpo, como no tecido conjuntivo, na pele e nos vasos sanguíneos. O sulfato de heparano é conhecido por suas propriedades anticoagulantes, ajudando a prevenir a formação de coágulos sanguíneos que podem levar a doenças graves, como a trombose.

Além disso, o sulfato de heparano também possui outras funções importantes, como a regulação do crescimento celular e a modulação da resposta imunológica. Sua deficiência no organismo pode estar relacionada a diversas doenças, como a síndrome antifosfolipídica, a aterosclerose e a osteoartrite. Por isso, é fundamental manter níveis adequados de sulfato de heparano no corpo para garantir o bom funcionamento do sistema cardiovascular e a saúde geral do indivíduo.

Entenda o que são os Glicosaminoglicanos (GAGs) e sua importância para o organismo.

Os Glicosaminoglicanos (GAGs) são polissacarídeos encontrados nas membranas celulares e na matriz extracelular dos tecidos do organismo. Eles desempenham um papel fundamental na manutenção da integridade estrutural dos tecidos, na regulação do metabolismo celular e na comunicação intercelular.

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Os GAGs são compostos por unidades de dissacarídeos repetidas, que consistem em um amino açúcar (glicosamina ou galactosamina) e um ácido urônico (ácido glucurônico ou idurônico). Essas moléculas podem se ligar a proteínas para formar proteoglicanos, que são essenciais para a hidratação e elasticidade dos tecidos.

Um dos GAGs mais importantes é o Sulfato de heparano, que desempenha diversas funções no organismo. Ele atua como anticoagulante natural, prevenindo a formação de coágulos sanguíneos, e também como um importante mediador de processos inflamatórios e de reparação tecidual.

A síntese do Sulfato de heparano ocorre no fígado e é regulada por enzimas específicas. Alterações nesse processo podem levar a distúrbios na coagulação sanguínea e a doenças inflamatórias crônicas.

O Sulfato de heparano está relacionado a diversas doenças, como a trombose venosa profunda, a aterosclerose e a artrite reumatoide. Estudos têm demonstrado que a modulação dos níveis de Sulfato de heparano pode ser uma estratégia terapêutica promissora para o tratamento dessas condições.

O entendimento de sua importância e de suas funções é crucial para o desenvolvimento de novas terapias e tratamentos para doenças relacionadas a essas moléculas.

Sulfato de heparano: funções, síntese, relação com doenças

O sulfato de heparano é um proteoglicano da matriz extracelular. Além disso, existe na superfície celular de várias células, incluindo fibroblastos da pele e na parede da aorta. O sulfato de heparano pode ser encontrado livremente ou criando uma variedade de proteoglicanos de sulfato de heparano (HSPG).

Entre os HSPGs conhecidos estão aqueles que fazem parte das membranas celulares (sindecanos), aqueles que estão ancorados à membrana celular (glicanos) e aqueles que constituem a matriz extracelular (perlecano, agrin e colágeno XVIII).

Sulfato de heparano: funções, síntese, relação com doenças 1

Estrutura química do sulfato de heparano: Fonte: Roland Mattern [Domínio público]

O sulfato de heparano, como a heparina, faz parte da família dos glicosaminoglicanos. De fato, estruturalmente eles são muito semelhantes, mas as pequenas diferenças fazem com que tenham funções diferentes.

É composto de unidades abundantes de ácido D-glucurônico com subunidades de N-acetilglucosamina repetidas e alternadamente. Ele também contém resíduos de D-glicosaminas que podem ser sulfatadas ou acetiladas.

O sulfato de heparano é capaz de se ligar de maneira muito específica a certas proteínas, sendo chamadas HSBP pela sigla em inglês (proteínas de ligação ao sulfato de heparano).

Os HSBPs são um conjunto heterogêneo de proteínas, cada uma relacionada a diferentes processos fisiológicos, como: sistema imunológico, proteínas estruturais da matriz extracelular, acoplamento celular, morfogênese, metabolismo lipídico ou reparo celular, entre outros.

Nesse sentido, algumas das estruturas que se ligam ao sulfato de heparano podem ser mencionadas: citocinas, quimiocinas, fatores de coagulação, fatores de crescimento, proteínas do complemento, fibras de colágeno, vitronectina, fibronectina, receptores transmembranares (TLR4) ou proteínas adesão celular, entre outros.

Funções

O sulfato de heparano na matriz extracelular é capaz de interagir com várias moléculas, como proteínas da matriz e fatores de crescimento.

Diz-se que o sulfato de heparano pode atuar em 1) forma livre 2) ou ligado ao HSBP na matriz extracelular ou na superfície das membranas celulares, dependendo das circunstâncias e necessidades.

Quando age livremente, fragmenta-se em uma forma solúvel. O sulfato de heparano é útil nos processos de inflamação ou danos aos tecidos, de modo que contribui para o reparo tecidual sob condições fisiológicas.

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Ao nível das células dendríticas, é capaz de ligar e ativar os receptores TLR4. Isso faz com que a célula dendrítica amadureça e exerça suas funções como célula apresentadora de antígeno.

Os fibroblastos cardíacos, por outro lado, também possuem esses receptores e, nesse nível, sua ativação promove o aumento da interleucina -1β (IL1- ß) e a expressão dos receptores ICAM-1 e VCAM-1. Isso evidencia que ele participa ativamente do reparo do tecido cardíaco.

Por outro lado, o sulfato de heparano protege a integridade do endotélio vascular. Entre as ações mais destacadas nesse nível estão: regula a quantidade de lipídios no endotélio, armazena fatores de crescimento e participa da união da enzima superóxido dismutase no endotélio (ação antioxidante).

Todas essas funções impedem o extravasamento de proteínas no espaço extravascular.

Síntese

O sulfato de heparano é sintetizado pela maioria das células, especialmente fibroblastos.

No entanto, acredita-se que as células endoteliais da parede vascular desempenhem papel fundamental na regulação dos processos de coagulação e trombose.

Foi observado que muitas de suas ações têm a ver com a inibição da agregação plaquetária, ativação e dissolução do coágulo pela ativação do plasminogênio.

Portanto, acredita-se que essas células sintetizam pelo menos 5 tipos de sulfato de heparano e algumas se ligam a certos fatores de coagulação. Entre as enzimas envolvidas na síntese do sulfato de heparano estão as glicosiltransferases, sulfotransferases e epimerase.

Sulfato de heparano e câncer

Tanto o heparan sulfato quanto o heparan sulfate proteoglicanos (HSPG) estão envolvidos em vários mecanismos que favorecem algumas patologias oncogênicas.

Além disso, foi observado que existe uma superexpressão do HSPG em células de câncer de mama, pâncreas ou cólon, entre outros.

Entre os fatores envolvidos estão distúrbios na biossíntese de sulfato de heparano e HSGP, alterações estruturais de ambas as moléculas, intervenção na regulação da apoptose, estímulo à evasão do sistema imunológico, aumento da síntese de heparanases.

Distúrbios da biossíntese e alterações estruturais

Acredita-se que um distúrbio na biossíntese de sulfato de heparano ou alterações estruturais dos HSPGs possa influenciar a aparência e o progresso de certos tipos de neoplasias e tumores sólidos.

Um dos mecanismos de indução oncogênica é a superestimulação dos receptores do fator de crescimento de fibroblastos pelo HSPG modificado; aumentando assim a capacidade mitótica e síntese de DNA de células cancerígenas (angiogênese tumoral).

Da mesma forma, atua na estimulação de receptores de fatores de crescimento derivados de plaquetas, com conseqüência semelhante.

Regulamento de apoptose

Também foi descoberto que o sulfato de heparano e o HSPG desempenham um papel fundamental na regulação da apoptose celular, bem como na senescência celular (envelhecimento).

Evasão do sistema imunológico

Outro mecanismo envolvido é a capacidade de suprimir a resposta celular, favorecendo a progressão do tumor devido à evasão do sistema imunológico.

Além disso, os proteoglicanos com sulfato de heparano podem servir como biomarcadores da presença de câncer e, por sua vez, podem ser usados ​​como alvo para imunoterapia com anticorpos específicos ou outras drogas.

Eles também influenciam a imunidade inata, pois é conhecido que as células NK são ativadas contra células cancerígenas quando se ligam ao HSGP, através do reconhecimento do ligante pelo receptor natural de citotoxicidade (NCR).

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No entanto, as células cancerígenas promovem um aumento das enzimas heparanase, o que resulta em uma diminuição na interação dos receptores das células NK killer com HSGP (NCR-HSPG).

Aumento da diferenciação celular

Finalmente, as estruturas modificadas de sulfato de heparano e HSPG estão relacionadas ao estado de diferenciação celular. Sabe-se que as células que superexpressam moléculas de sulfato de heparan modificadas diminuem a capacidade de diferenciar e aumentam a capacidade de proliferar.

Degradação de sulfato de heparano

O aumento da síntese de certas enzimas, como heparanases, metaloproteinases, bem como a ação de espécies reativas de oxigênio e leucócitos, atua degradando o sulfato de heparano e o HSPG.

O aumento das heparanases destrói a integridade do endotélio e aumenta a probabilidade de metástases cancerígenas.

Receptor de vírus

Acredita-se que o peptidoglicano de sulfato de heparano possa estar envolvido na fixação do vírus HPV na superfície celular. No entanto, ainda existem muitas controvérsias a esse respeito.

No caso do herpesvírus, a imagem é muito mais clara. O herpesvírus possui proteínas de superfície chamadas VP7 e VP8 que se ligam a resíduos de sulfato de heparano na superfície celular. Posteriormente, a fusão ocorre.

Por outro lado, na infecção pela dengue, a união do vírus à célula é favorecida pelas cargas negativas que o sulfato de heparano possui, o que atrai o vírus.

Isso é usado como um corretor, facilitando a abordagem do vírus à superfície celular e juntando-se a um receptor que permite que o vírus entre na célula (endocitose).

Um mecanismo semelhante ocorre no caso do vírus sincicial respiratório, uma vez que a proteína da superfície G do vírus se liga ao sulfato de heparano e, em seguida, ao receptor de quimiocina (CX3CR1). É assim que o vírus consegue entrar na célula hospedeira.

Sulfato de heparano e sua relação com a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson

No estudo dessas doenças, os pesquisadores descobriram que há uma degradação ou alteração intracelular das fibrilas da proteína Tau, quando elas se ligam aos peptidoglicanos do sulfato de heparano.

O mecanismo parece ser semelhante à degradação produzida pelos príons. Isso causa distúrbios neurodegenerativos chamados tauopatias e sinucleopatias, como Alzheimer, doença de Pick, doença de Parkinson ou Huntington, entre outros.

Referências

  1. «Sulfato de heparano.» Wikipedia, A enciclopédia livre . 8 de abr de 2019 às 14:35 UTC. 5 de agosto de 2019, 03:27, wikipedia.org.
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