Caspasa: estrutura, tipos e funções

As caspases são proteínas efector caminho de morte celular programada ou apoptose. Eles pertencem a uma família de proteases altamente conservadas, dependentes de cisteína e específicas de aspartato, de onde seu nome vem.

Eles usam um resíduo de cisteína em seu local ativo como nucleófilo catalítico para clivar substratos proteicos com resíduos de ácido aspártico em suas estruturas e essa função é crucial para a execução do programa apoptótico.

Caspasa: estrutura, tipos e funções 1

Estrutura da caspasa-3 (Fonte: Jawahar Swaminathan e equipe de MSD do Instituto Europeu de Bioinformática [Domínio público] via Wikimedia Commons)

A apoptose é um evento muito importante em organismos multicelulares, pois desempenha um papel importante na manutenção da homeostase e da integridade do tecido.

O papel das caspases na apoptose contribui para os processos críticos de homeostase e reparo, bem como para a clivagem de componentes estruturais que resultam no desmantelamento ordenado e sistemático da célula moribunda.

Essas enzimas foram descritas pela primeira vez em C. elegans e, em seguida, os genes relacionados foram encontrados em mamíferos, onde suas funções foram estabelecidas por diferentes abordagens genéticas e bioquímicas.

Estrutura

Cada caspase ativa deriva do processamento e da associação de duas pró-caspases zimogênicas precursoras. Esses precursores são moléculas tripartidas com atividade catalítica “adormecida” e com peso molecular variando entre 32 e 55 kDa.

As três regiões são conhecidas como p20 (domínio central interno grande de 17-21 kDa e contendo o local ativo da subunidade catalítica), p10 (domínio C-terminal de 10-13 kDa também conhecido como subunidade catalítica pequena) e domínio DD (domínio da morte, 3-24 kDa, localizado na extremidade do terminal N).

Em algumas pró-caspases, os domínios p20 e p10 são separados por uma pequena sequência de espaçamento. Os pró-domínios da morte ou DD na extremidade N-terminal têm 80-100 resíduos que constituem os motivos estruturais da superfamília envolvida na transdução de sinais apoptóticos.

O domínio DD, por sua vez, é dividido em dois subdomínios: o domínio efetor da morte (DED) e o domínio de recrutamento de caspasse (CARD), que são formados por 6-7 hélices antiparalelas α-anfipáticas que interagem com outras proteínas através de interações eletrostáticas ou hidrofóbicas.

As caspases possuem muitos resíduos conservados que são responsáveis ​​pelo estabelecimento geral da estrutura e sua interação com ligantes durante a montagem e processamento dos zimogênios, bem como com outras proteínas reguladoras.

As pró-caspases 8 e 10 têm dois domínios DED dispostos em lotes dentro de seu pró-domínio. As pró-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11 e 12 têm um domínio CARD. Ambos os domínios são responsáveis ​​pelo recrutamento de caspases iniciais nos complexos indutores de morte ou inflamação.

Ativação

Cada pró-caspase é ativada pela resposta a sinais específicos e pelo processamento proteolítico seletivo em resíduos específicos de ácido aspártico. O processamento termina com a formação de proteases homodiméricas que iniciam o processo apoptótico.

As caspases iniciadoras são ativadas por dimerização, enquanto os efetores são ativados por clivagem entre domínios. Existem duas rotas para a ativação de caspases; o extrínseco e o intrínseco.

A via extrínseca ou via mediada pelo receptor da morte implica a participação do complexo de sinalização da morte como um complexo ativador das pro-caspases-8 e 10.

A via intrínseca ou a via mediada por mitocôndrias usa o apoptossoma como um complexo ativador da pró-caspase-9.

Tipos

Os mamíferos têm cerca de 15 caspases diferentes a partir da mesma família genética. Essa superfamília abrange outras subfamílias que são categorizadas dependendo da posição dos pró-domínios e de suas funções.

Normalmente, três subclasses de caspases são conhecidas em mamíferos:

Caspases 1-inflamatórias ou do grupo I: caspases com grandes pró-domínios (Caspasa-1, caspasa-4, caspasa-5, caspasa-12, caspasa-13 e caspasa-14) que têm papel fundamental na maturação de citocinas e na resposta inflamatória.

2 Caspases iniciadoras de apoptose ou grupo II: possuem um longo domínio pró-ativo (mais de 90 aminoácidos) que contém um domínio DED (caspase-8 e caspase-10) ou um domínio de recrutamento de caspase (caspase-2 e caspase-9)

Caspases de 3 efetores ou do grupo III: possuem pro-domínios curtos (20 a 30 aminoácidos).

Funções

A maioria das funções das caspases individuais foi elucidada por meio de experimentos de silenciamento genético ou obtenção de mutantes, estabelecendo funções particulares para cada um.

Funções apoptóticas

Embora existam vias apoptóticas independentes das caspases, essas enzimas são críticas para muitos dos eventos de morte celular programada, necessárias para o desenvolvimento adequado de grande parte dos sistemas de organismos multicelulares.

Nos processos apoptóticos, as caspases iniciais são caspases -2, -8, -9 e -10, enquanto entre as caspases efetoras estão as caspases -3, -6 e -7.

Seus alvos intracelulares específicos incluem lâmina nuclear e proteínas do citoesqueleto , cuja clivagem promove a morte celular.

Funções não apoptóticas

As caspases não apenas desempenham um papel apoptótico na célula, pois a ativação de algumas dessas enzimas foi demonstrada na ausência de processos de morte celular. Seu papel não apoptótico implica funções proteolíticas e não proteolíticas.

Eles participam do processamento proteolítico de enzimas, a fim de evitar o desmantelamento celular; Entre seus alvos estão proteínas como citocinas, cinases, fatores de transcrição e polimerases.

Essas funções são possíveis graças ao processamento pós-traducional de pró-caspases ou seus alvos proteolíticos, a separação espacial entre enzimas entre os compartimentos celulares ou a regulação por outras proteínas efetoras a montante.

Função imune

Algumas caspases participam do processamento de fatores importantes no sistema imunológico, como é o caso da caspase-1 que processa a pró-interleucina-1β para formar IL-1β madura, que é um mediador fundamental da resposta inflamatória.

A caspase-1 também é responsável pelo processamento de outras interleucinas, como IL-18 e IL-33, que participam da resposta inflamatória e da resposta imune inata.

Na proliferação celular

De muitas maneiras, as caspases estão envolvidas na proliferação celular, especialmente em linfócitos e outras células do sistema imunológico, sendo a caspase-8 uma das enzimas mais importantes envolvidas.

A caspase-3 também parece ter funções na regulação do ciclo celular, uma vez que é capaz de processar o inibidor da quinase dependente de ciclina (CDK) p27, o que contribui para a progressão da indução do ciclo celular.

Outras funções

Algumas caspases participam do progresso da diferenciação celular , especialmente de células que entram em um estado pós-mitótico, que às vezes é considerado um processo de apoptose incompleto.

A caspase-3 é crítica para a diferenciação adequada das células musculares e outras caspases também participam da diferenciação de mielóides, monócitos e eritrócitos .

Referências

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases – Uma atualização. Bioquímica Comparada e Fisiologia, Parte B , 151 , 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M., e Yuan, J. (2003). Uma década de caspases. Oncogene , 22 , 8543-8567.
  3. Earnshaw, WC, Martins, LM e Kaufmann, SH (1999). Caspases de mamíferos: estrutura, ativação, substratos e funções durante a apoptose. Revisão Anual de Bioquímica , 68 , 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., … Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5ª ed.). Freeman, WH & Company.
  5. Nicholson, D. & Thornberry, N. (1997). Caspases: proteases assassinas. TIBS Reviews , 22 , 299-306.
  6. Stennicke, HR, & Salvesen, GS (1998). Propriedades das caspases. Biochimica et Biophysica Acta , 1387 , 17–31.

Deixe um comentário

Este site usa cookies para lhe proporcionar a melhor experiência de usuário. política de cookies, clique no link para obter mais informações.

ACEPTAR
Aviso de cookies