Esfingosina: síntese, estrutura, funções e doenças

A esfingosina é um aminoálcool complexo de grande importância, porque é um componente precursor de esfingolipídeos em geral. Os fosfolipídios ou esfingolípidos complexos mais relevantes são a esfingomielina e os glicosfingolípidos. Eles cumprem funções específicas na conservação da estrutura das membranas das células nervosas, permitindo que cumpram suas funções.

Todos os esfingolípidos têm em comum que são formados com a mesma substância base, ceramida, que consiste em esfingosina mais acetil-CoA, por isso também é chamada de N-acilfingosina.

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Estrutura química da esfingosina

Nos fosfolipídios complexos, a esfingomielina é uma das mais importantes e abundantes no cérebro e no tecido nervoso.Principalmente, é encontrado como um constituinte da bainha de mielina que reveste os nervos.

Enquanto os glicosfingolípidos são esfingolípidos que contêm glicose. Entre os mais proeminentes estão os cerebrosídeos (galactocerebrósido e glucocerebrósido) e gangliosídeos. Estes últimos estão envolvidos na transmissão de impulsos nervosos, porque compõem as terminações nervosas.

Também existem outros, como globosídeos e sulfatídeos, que fazem parte das membranas plasmáticas do corpo, sendo importantes como receptores de membrana.

Síntese

O aminoálcool álcool esfingosina é sintetizado no retículo endoplasmático.O processo de síntese ocorre da seguinte maneira:

O aminoácido serina, uma vez ativado pela ligação com fosfato piridoxal na presença de íons manganês, liga o palmitoil-CoA para formar 3-cetosfinganina. Essa reação liberta CO 2 .

A esfingosina é formada após dois estágios redutores. No primeiro, está envolvida a enzima 3-cetosfinganina redutase.Essa reação utiliza o NADPH como doador de H + , formando di-hidrossfingosina.

No segundo estágio, a enzima esfinganina redutase atua, com a participação de uma flavoproteína, onde a esfingosina é obtida.

Por outro lado, a esfingosina pode ser sintetizada pelo catabolismo dos esfingolípidos. Por exemplo, quando a esfingomielina é hidrolisada, são gerados ácidos graxos, ácido fosfórico, colina e esfingosina.

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Estrutura

O nome químico do amino álcool álcool esfingosina é 2-amino-4-octadeceno-1,3-diol. A estrutura química pode ser descrita como uma cadeia de hidrocarbonetos composta por um total de 18 carbonos, com um grupo amino e álcool.

Funções

Esfingosina

Sob condições normais, a esfingosina produzida pelo catabolismo dos esfingolípidos é reutilizada para a renovação e formação de novos esfingolípidos.

A esfingosina está envolvida nos processos de regulação metabólica celular relacionados às vias de sinalização lipídica, como mediador extracelular, atuando na proteína quinase C, que controla as enzimas envolvidas durante o processo de crescimento e morte celular.

Ele também atua como um segundo mensageiro intracelular.Esta substância é capaz de interromper o ciclo celular, induzindo a célula à morte celular programada ou apoptose.

Devido a essa função, gerou interesse em pesquisadores como terapia oncológica, juntamente com o fator de necrose tumoral α.

Um aumento na degradação das esfingomielinas causa um acúmulo de esfinganina e esfingosina (bases esfingóides).Essas substâncias em altas concentrações inibem o bom funcionamento das membranas celulares.

Esse acúmulo de esfingosina pode ocorrer em casos de envenenamento pelo consumo de grãos contaminados com fumonisinas, tipo de micotoxinas produzidas por fungos do gênero Fusarium durante o armazenamento.

A fumonisina inibe a enzima ceramida sintetase, que resulta na incapacidade de formar ceramida (N-acil-esfingosina).

Por sua vez, também não permite a síntese de esfingomielina, de modo que a esfingosina juntamente com a esfinganina se concentra demais, gerando efeitos adversos.

Derivado de esfingosina (esfingosina 1-fosfato)

A partir da fosforilação da esfingosina por duas enzimas (esfingosina quinase 1 e esfingosina quinase 2), seu derivado chamado esfingosina 1-fosfato é formado.

A esfingosina 1-fosfato tem um efeito oposto ao seu precursor.Estimula o crescimento celular (mitogênico), mesmo impedindo a ação apoptótica de alguns medicamentos utilizados na terapia do câncer, ou seja, sua ação é antiapoptótica.

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Esta substância foi encontrada em altas concentrações em vários processos malignos e tecidos tumorais.Além disso, há uma expressão exagerada dos receptores dessa substância lipídica.

Por outro lado, a esfingosina 1-fosfato juntamente com a ceramida 1-fosfato atua na regulação das células imunes, ligando-se aos receptores específicos presentes nas referidas células.

Os linfócitos, especialmente, possuem esse tipo de receptores, sendo atraídos pela presença de 1-fosfato de esfingosina. De tal maneira que os linfócitos deixam os gânglios, passam para a linfa e depois para a circulação.

Em seguida, eles se concentram no local onde o esfingolipídeo está sendo sintetizado e é assim que eles participam dos processos inflamatórios.

Uma vez que os linfócitos se ligam à substância através de seus receptores e induzem uma resposta celular, eles internalizam os receptores, seja para reciclá-los ou destruí-los.

Essa ação foi observada por pesquisadores que desenvolveram substâncias semelhantes à esfingosina 1-fosfato para ocupar receptores específicos, a fim de estimular a internalização e a destruição do receptor, sem causar ativação celular e, assim, diminuir a resposta imune.

Este tipo de substância é especialmente útil como terapia imunossupressora em doenças autoimunes, como esclerose múltipla.

Doenças causadas por deficiência de esfingosina

Lipogranulomatose de Farber ou doença de Farber

É uma doença rara, com herança autossômica recessiva, muito rara, com apenas 80 casos relatados em todo o mundo.

A causa da doença é uma mutação do gene ASAH1 que codifica a enzima lisossômica ácida ceramidase.Esta enzima tem a função de hidrolisar a ceramida e convertê-la em esfingosina e ácidos graxos.

A falta da enzima causa acúmulo de ceramida, uma deficiência que se manifesta nos primeiros meses de vida (3 a 6 meses).A doença não se manifesta da mesma maneira em todos os indivíduos afetados, com casos leves, moderados e graves.

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Casos leves têm uma expectativa de vida mais longa, podendo atingir a adolescência e até a idade adulta, mas a forma grave é sempre fatal no início da vida.

Entre as manifestações clínicas mais frequentes da doença estão: rouquidão grave devido ao envolvimento na laringe que pode levar à afonia devido a inflamação das cordas vocais, dermatite, deformações esqueléticas, dor, inflamação, paralisia, comprometimento neurológico ou retardo mental.

Em casos graves, pode ocorrer com hidropisia fetal, hepatoesplenomegalia, letargia e infiltrações granulomatosas nos pulmões e órgãos do sistema de retículo endotelial, como baço e fígado, com uma expectativa de vida muito curta.

Para casos com maior expectativa de vida, não há tratamento específico, apenas os sintomas são tratados.

Referências

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