GABA (neurotransmissor): receptores, funções e alterações

O GABA ou do ácido gama aminobutírico é o neurotransmissor inibidor mais importante no sistema nervoso. É o inibidor de neurotransmissor mais abundante e é distribuído por todo o cérebro e medula espinhal.

De fato, entre 30 e 40% dos neurônios do nosso cérebro trocam o neurotransmissor GABA. Esses neurônios são chamados GABAérgicos.Esta substância é essencial no plano sensorial, cognitivo e motor. Também desempenha um papel importante na resposta ao estresse.

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Os neurônios estão interconectados em nosso cérebro e trocam neurotransmissores e inibidores excitatórios para enviar mensagens.

Excitação em excesso causaria instabilidade em nossa atividade cerebral. Os neurônios transmitem sinapses excitatórias a outros neurônios que, por sua vez, excitam seus vizinhos. A excitação se espalharia até atingir os neurônios onde a ativação se originou, o que faria com que todos os neurônios do cérebro descarregassem incontrolavelmente.

É o que acontece em convulsões ou convulsões. De fato, alguns cientistas afirmam que uma das causas da epilepsia é uma alteração dos neurônios que secretam o GABA ou seus receptores.

Por outro lado, muita excitação pode causar irritabilidade, nervosismo, insônia, distúrbios motores, etc.

É por isso que a atividade de neurônios inibitórios, como aqueles que secretam ácido gama aminobutírico, é tão importante. Esta substância permite equilibrar a ativação cerebral, para que os níveis ideais de excitação sejam mantidos o tempo todo.

Para fazer isso, os receptores GABA localizados nos neurônios recebem mensagens químicas que os inibem ou diminuem os impulsos nervosos.Dessa maneira, o GABA atua como freio após períodos de intenso estresse; Produz relaxamento e induz o sono. De fato, alguns medicamentos usados ​​para tratar a ansiedade, como os benzodiazepínicos, estimulam os receptores GABA.

Níveis alterados de ácido gama-aminobutírico estão associados a distúrbios psiquiátricos e neurológicos. Os baixos níveis desta substância ou a diminuição de sua função estão relacionados à ansiedade, depressão, esquizofrenia, distúrbios do sono, insônia …

Breve história do GABA

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Estrutura química GABA

O ácido gama aminobutírico foi sintetizado pela primeira vez em 1883, mas seus efeitos eram desconhecidos. Só se sabia que era um produto que atuava no metabolismo de plantas e micróbios.

Por volta de 1950, os pesquisadores perceberam que também estava no sistema nervoso dos mamíferos.

Biossíntese

O ácido gama aminobutírico vem do ácido glutâmico (glutamato), o principal neurotransmissor excitatório. Isso é convertido em GABA através de uma enzima chamada descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) e um cofator chamado fosfato de piridoxal, que é a forma ativa da vitamina B6. Para criar o GABA, um grupo carboxila é removido do glutamato.

Para que o efeito do GABA seja interrompido, essa substância deve ser recebida pelas células da glia. Os neurônios também a recuperam graças a transportadores especiais. O objetivo é remover o GABA do líquido extracelular do cérebro para que ele não seja absorvido pelos neurônios GABAérgicos.

Receptores

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Dois receptores importantes que capturam o GABA são:

Receptor GABA A

É um receptor que controla um canal de cloro. Isso é complexo, pois possui mais de 5 locais diferentes de união. Eles têm um lugar que captura GABA, onde o muscimol que imita seus efeitos (agonista) também pode se juntar. Além disso, ele pode capturar a bicuculina, uma substância que bloqueia os efeitos do GABA (antagonista).

Enquanto, em segundo lugar do receptor GABA A, medicamentos ansiolíticos chamados benzodiazepínicos (como Valium e Líbrium) estão associados. Eles servem para reduzir a ansiedade, relaxar os músculos, induzir o sono, reduzir a epilepsia, etc. Possivelmente neste mesmo local o álcool se une para exercer seus efeitos.

Um terceiro lugar permite a união de barbitúricos, outros medicamentos ansiolíticos mais antigos e menos seguros. Em doses baixas, eles têm um efeito relaxante. No entanto, doses mais altas causam problemas com fala e caminhada, perda de consciência, coma e até morte.

Um quarto lugar recebe vários esteróides, como alguns usados ​​para anestesia geral. Além disso, existem hormônios produzidos pelo organismo, como a progesterona, que se ligam a esse local. Esse hormônio é liberado na gravidez e produz uma sedação leve.

Enquanto em último lugar, a picrotoxina, um veneno presente em um arbusto da Índia, é anexado. Esta substância tem efeitos opostos aos dos ansiolíticos. Ou seja, ele bloqueia a atividade do receptor GABA A, funcionando como um antagonista. É por isso que em doses elevadas pode causar convulsões.

Tanto os benzodiazepínicos quanto os barbitúricos ativam o receptor GABA A, razão pela qual são chamados agonistas.

Existem locais de ligação mais complexos que outros, como os benzodiazepínicos. Tudo isso é conhecido graças à pesquisa, mas há muito a saber. Nosso cérebro pode produzir naturalmente substâncias que se ligam a esses receptores, exercendo efeitos agonistas ou antagônicos. No entanto, por enquanto esses compostos não foram identificados.

Receptor GABA B

Este receptor regula um canal de potássio e é metabotrópico. Ou seja, é um receptor acoplado a uma proteína G. Quando ativado, ocorre uma série de eventos bioquímicos que podem causar a abertura de outros canais iônicos.

Sabe-se que o baclofeno é um agonista desse receptor, produzindo relaxamento muscular. Enquanto o composto CGP 335348, ele funciona como um antagonista.

Além disso, quando os receptores GABA B são ativados, os canais de potássio são abertos, produzindo potenciais neurônios inibitórios.

Receptor GABA C

Por outro lado, também está sendo estudado um receptor GABA C, que não é modulado por benzodiazepínicos, barbitúricos ou esteróides.

Parece ser encontrado predominantemente na retina, embora possa estar em outra parte do sistema nervoso central.Participa das células que regulam a visão e seus principais agonistas são TACA, GABA e muscimol. Enquanto isso, a picrotoxina exerce efeitos antagônicos.

Por enquanto, não foram encontradas doenças associadas a mutações nesse receptor. No entanto, parece que os antagonistas do receptor GABA C estão associados à prevenção da forma de privação induzida pela miopia, portanto , a pesquisa deve continuar a ver qual é o seu papel nos distúrbios oculares.

Funções GABA

Não é de surpreender que o GABA exerça muitas funções devido à sua ampla distribuição e quantidade por todo o sistema nervoso central. Muitas de suas funções exatas não são conhecidas hoje. Grande parte das descobertas atuais se deve a pesquisas com medicamentos que aumentam, imitam ou inibem os efeitos do GABA.

Em resumo, sabe-se que o ácido gama-aminobutírico é uma substância inibidora que permite manter a atividade cerebral equilibrada. Participar em:

Relaxamento

O GABA inibe os circuitos neurais que são ativados com estresse e ansiedade, produzindo um estado de relaxamento e tranquilidade. Assim, o glutamato nos ativaria enquanto o GABA restauraria a calma, reduzindo a excitação dos neurônios.

O sonho

O GABA está aumentando progressivamente quando estamos com sono. Quando dormimos, atinge níveis muito altos, pois é o momento em que estamos mais relaxados e calmos.

Em nosso cérebro, existe um grupo de células chamado núcleo pré-óptico ventrolateral, também conhecido como “interruptor do sono”. 80% das células nesta área são GABAérgicas.

Por outro lado, o GABA participa da manutenção de nosso relógio interno ou ritmos circadianos. De fato, quando os animais hibernam, sua quantidade de GABA aumenta acentuadamente.

Durante o sono, acompanhado por um aumento de GABA, também há um aumento de citocinas. São proteínas que protegem o corpo da inflamação. É por isso que descanso adequado é essencial, pois o corpo é mantido saudável, reparando seus danos.

A dor

Sabe-se que o GABA possui efeitos nociceptivos (da percepção da dor). Por exemplo, se o baclofeno é administrado, uma substância que se liga aos receptores GABA B, ocorre um efeito analgésico em humanos. Esta substância atua diminuindo a liberação de neurotransmissores da dor nos neurônios do corno dorsal da medula espinhal.

Assim, quando as áreas desses receptores são alteradas, os animais desenvolvem hiperalgesia (uma percepção muito intensa da dor). É por isso que se pensa que os receptores GABA B participam na manutenção de um limiar de dor adequado.

Funções endócrinas

Parece que, depois de receber doses elevadas de GABA, ocorre um aumento significativo no hormônio do crescimento. Esse hormônio permite o desenvolvimento e a recuperação dos músculos e também aumenta durante o sono profundo.

O GABA também parece desempenhar um papel importante na regulação dos ciclos hormonais femininos.

Alterações GABA

Os níveis de GABA ou sua atividade podem ser alterados por várias condições. Por exemplo, pelo consumo de álcool, drogas ou drogas.

Por outro lado, certas doenças psiquiátricas e neurológicas estão associadas a alterações no funcionamento dos neurônios GABAérgicos e seus receptores.

Cada uma dessas situações é explicada em mais detalhes abaixo.

Ansiedade

Baixos níveis de GABA ou atividade inadequada desse neurotransmissor estão associados à ansiedade e ao estresse.

Portanto, um grande número de drogas ansiolíticas atua nos receptores GABA A. Além disso, algumas atividades relaxantes (como ioga) podem atuar em parte nos níveis de GABA. Especificamente, aumenta significativamente sua quantidade no cérebro.

Depressão

Níveis excessivos de GABA podem resultar em depressão, pois relaxamento demais pode se tornar indiferença ou apatia.

Alucinações

Foi descoberta uma associação entre baixos níveis de GABA no cérebro e alucinações olfativas e gustativas. Estes são sintomas positivos da esquizofrenia, uma condição que também está associada a alterações no GABA.

Além disso, observou-se que as referidas alucinações cessaram com um tratamento que aumentou o GABA no sistema nervoso central.

Distúrbios do movimento

Alguns distúrbios do movimento neurológico, como doença de Parkinson, síndrome de Tourette ou discinesia tardia, parecem estar relacionados ao GABA.

Baclofen, um análogo sintético do GABA parece ser eficaz no tratamento da síndrome de Tourette em crianças.

Enquanto os agonistas do GABA, como gabapentina e zolpidem, ajudam no tratamento da doença de Parkinson. Por outro lado, a vigabatrina beneficia a discinesia tardia e outros problemas motores.

Tudo isso implica que a origem dessas condições pode ser uma sinalização defeituosa das vias GABAérgicas.

Epilepsia

Uma falha ou desregulação na transmissão do ácido gama-aminobutírico produz hiperexcitabilidade. Ou seja, os neurônios são ativados demais, resultando em atividade epiléptica.

Os principais focos epiléticos nos quais o GABA falha são o neocórtex e o hipocampo . No entanto, a epilepsia tem um forte componente genético. Há pessoas que nascem com mais predisposição do que outras para sofrer atividade epileptogênica ou convulsões.

Foi agora descoberto que uma falha na expressão de γ2, uma parte do receptor GABA A, causa epilepsia.

Consumo de álcool

Álcool ou etanol é uma substância amplamente utilizada na sociedade atual. Possui ação depressora do sistema nervoso central.

Especificamente, ele bloqueia a excitação produzida pelos receptores NMDA e aumenta os impulsos inibitórios dos receptores GABA A.

Em níveis baixos, o etanol produz desinibição e euforia. Embora em níveis sanguíneos elevados, pode causar insuficiência respiratória e até morte.

Cognição

Verificou-se que os receptores GABA A têm um local de ação para uma substância chamada RO4938581. Este medicamento é um agonista inverso, ou seja, tem o efeito oposto do GABA.

Parece que esta droga melhora a cognição. Especificamente, permite consolidar melhor as memórias espaciais e temporais (onde e quando algo aconteceu).

Além disso, quando os receptores GABA são inibidos ou ocorrem mutações no hipocampo, ocorrem melhorias no aprendizado da associação.

Toxicodependência

O baclofeno, uma droga mencionada anteriormente, parece ser útil no tratamento da dependência de drogas como álcool, cocaína, heroína ou nicotina. Embora tenha muitos efeitos colaterais e similares, também causam um efeito inibitório.

Drogas de abuso causam uma liberação de dopamina no núcleo accumbens. Esta área do cérebro é essencial no sentido de recompensa e reforço.

Quando o baclofeno é administrado, o desejo de tomar drogas diminui. Isso ocorre porque a substância reduz a ativação dos neurônios dopaminérgicos nessa área. Em resumo, eles sentem que o medicamento não tem o efeito esperado e não querem mais usá-lo.

Distúrbios do sono

Alterações no GABA podem causar vários problemas de sono. Quando há menos GABA do que o normal ou os neurônios não funcionam corretamente, geralmente ocorre insônia.

No entanto, quando os níveis dessa substância são muito altos, pode ocorrer paralisia do sono. Nesse distúrbio, a pessoa pode acordar quando seu corpo está paralisado pela fase REM e não pode se mover.

Por outro lado, a narcolepsia tem sido associada à hiperatividade dos receptores GABAérgicos.

Alzheimer

Em algumas investigações, níveis elevados de GABA foram observados em pacientes com doença de Alzheimer. A formação de placas senis e o aumento do GABA parecem bloquear progressivamente a atividade neuronal nos pacientes. Acima de tudo, aqueles envolvidos em aprendizado e memória.

Níveis altos de GABA

GABA em excesso pode causar sonolência excessiva, como o álcool ou Valium.

No entanto, GABA muito alto pode ter o efeito oposto em muitas pessoas, causando ansiedade ou pânico. É acompanhado por formigamento, falta de ar e alterações na pressão arterial ou na frequência cardíaca.

Suplementos de GABA

Atualmente, o ácido gama aminobutírico está disponível comercialmente como um suplemento dietético, natural e sintético. O GABA natural é criado por um processo de fermentação que utiliza uma bactéria chamada Lactobacillus hilgardii.

Muitas pessoas o consomem para dormir melhor e reduzir a ansiedade. Também é famoso em atletas, pois parece contribuir para a perda de gordura e o desenvolvimento da massa muscular.

Isso ocorre porque produz um aumento intenso no hormônio do crescimento, essencial para os músculos. Além disso, permite que você durma melhor, algo que os praticantes de musculação precisam.

No entanto, o uso deste suplemento está sujeito a controvérsia. Muitos acreditam que faltam evidências científicas sobre seus benefícios.

Além disso, parece que é difícil para o sangue GABA atravessar a barreira hematoencefálica e alcançar o cérebro. Portanto, não poderia atuar sobre os neurônios do nosso sistema nervoso.

Referências

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