Histonas: características, estrutura, tipos e funções

As histonas são proteínas básicas que interagem com o ADN para a formação de nucleossomas , que formam os fios constituintes da cromatina dos cromossomas em eucariotas .

Os nucleossomos, complexos formados por DNA e proteínas, foram descobertos em 1974 e são as histonas que montam esse nível basal de organização da cromatina. No entanto, a existência de proteínas histonas é conhecida desde antes da década de 1960.

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Representação gráfica de um nucleossomo com um centro de octâmero de histonas e DNA envolvido (Fonte: Jawahar Swaminathan e equipe de MSD do Instituto Europeu de Bioinformática [Domínio público] via Wikimedia Commons)

As histonas são organizadas de tal maneira que o DNA de banda dupla é envolvido em torno de um centro de proteínas composto por essas proteínas que interagem estreitamente entre si. O centro de histonas tem a forma de um disco e o DNA leva cerca de 1,7 voltas ao seu redor.

Várias ligações de hidrogênio permitem que o DNA se ligue ao centro de proteínas formado por histonas em cada nucleossomo. Essas ligações são formadas, na maioria das vezes, entre os esqueletos de aminoácidos das histonas e o esqueleto de açúcar e fosfato do DNA. Algumas interações hidrofóbicas e ligações iônicas também participam .

As proteínas conhecidas como “complexos de remodelação da cromatina” são responsáveis ​​pela quebra e formação das ligações de ligação entre o DNA e as histonas, permitindo a entrada de máquinas de transcrição no DNA contido nos nucleossomos.

Apesar da proximidade dos ácidos nucléicos ao centro proteico formado pelas histonas, eles estão dispostos de tal maneira que, se necessário, permitem a entrada de fatores de transcrição e outras proteínas relacionadas à expressão ou silenciamento de genes. .

As histonas podem sofrer várias modificações que geram múltiplas variantes, possibilitando a existência de muitas formas diferentes de cromatina que têm a propriedade de modular a expressão genética de diferentes maneiras.

Caracteristicas

São as proteínas eucarióticas mais preservadas da natureza. Foi demonstrado, por exemplo, que a histona de ervilha H4 difere em apenas duas das 102 posições de aminoácidos da proteína H4 de vaca.

Histonas são proteínas relativamente pequenas, com não mais que 140 aminoácidos. Eles são ricos em resíduos de aminoácidos básicos, portanto, possuem uma carga líquida positiva, o que contribui para sua interação com o ácido nucleico, carregado negativamente, para formar nucleossomos.

As histonas nucleossomais e de junção ou ponte são conhecidas. As histonas nucleossômicas são H3, H4, H2A e H2B, enquanto as histonas de ligação pertencem à família das histonas H1.

Durante a montagem do nucleossomo, os dímeros específicos H3-H4 e H2A-H2B são formados inicialmente. Dois dímeros H3-H4 são então unidos para formar tetrâmeros que posteriormente se combinam com os dímeros H2A-H2B, formando o centro octamérico.

Todas as histonas são sintetizadas principalmente durante a fase S do ciclo celular, e os nucleossomos são reunidos em hélices de DNA nascentes, logo após o garfo de replicação.

Estrutura

A estrutura geral das histonas inclui uma região básica de aminoácidos e uma região carboxila globular altamente conservada entre organismos eucarióticos.

Um motivo estrutural conhecido como “dobra de histonas”, composto por três hélices alfa conectadas por dois grampos de cabelo e formando um pequeno centro hidrofóbico, é responsável pelas interações proteína-proteína entre as histonas que formam o nucleossomo.

É essa dobra de histonas que forma o domínio carboxil globular das referidas proteínas nucleossômicas em todos os eucariotos.

As histonas também possuem pequenas “caudas” ou regiões amino-terminais e outras regiões carboxil-terminais (acessíveis a proteases), com no máximo 40 aminoácidos. Ambas as regiões são ricas em aminoácidos básicos que podem sofrer várias modificações covalentes pós-traducionais.

Histonas de junção

Nos eucariotos, existem duas famílias de histonas de ligação, diferenciadas uma da outra por sua estrutura. Alguns têm uma estrutura tripartida, com o domínio globular descrito acima flanqueado por domínios N-e C-terminais “não estruturados”; enquanto outros têm apenas um domínio C-terminal.

Embora a maioria das histonas seja conservada, durante a embriogênese específica ou a maturação de células especializadas em alguns organismos, algumas variantes específicas podem surgir. Algumas variações estruturais estão relacionadas a modificações pós-traducionais, como as seguintes:

Fosforilação : acredita-se estar relacionada à modificação do grau de condensação da cromatina e é comumente encontrada em resíduos de serina.

Acetilação : associada a regiões cromossômicas que são transcricionalmente ativas. Ocorre normalmente nas cadeias laterais dos resíduos de lisina. Quando ocorrem nesses resíduos, sua carga positiva diminui, diminuindo a afinidade das proteínas pelo DNA.

Metilação : pode ocorrer como mono-, di ou trimetilação dos resíduos de lisina que se projetam do núcleo da proteína.

Enzimas específicas são responsáveis ​​por fazer essas modificações covalentes nas histonas. Essas enzimas incluem histona acetil transferases (HATs), complexos de histona desacetilase (HDACs) e histona metiltransferases e desmetilases.

Tipos

A caracterização das histonas foi realizada por várias técnicas bioquímicas, dentre as quais destacam-se cromatografias baseadas em resinas de troca catiônica fraca.

Certos autores estabelecem uma forma de classificação na qual 5 tipos principais de histonas são diferenciados em eucariotos: FI, com proteínas de 21 kDa; F2A1 ou FIV, com mais ou menos 11,3 kDa; F2A2 ou FIIbI, 14,5 kDa; F2B ou FIIb2, com um peso molecular de 13,7 kDa, e F3 ou FIII, de 15,3 kDa.

Todos esses tipos de histonas, com exceção do grupo IF, são encontrados em quantidades equimolares nas células.

Outra classificação, com a mesma validade e talvez a mais usada atualmente, propõe a existência de dois tipos diferentes de histonas, a saber: aquelas que fazem parte do octâmero do nucleossomo e as histonas de junção ou ponte que ligam os nucleossomos entre sim

Algumas variantes também podem ocorrer entre as espécies e, diferentemente das histonas centrais, as variantes são sintetizadas durante a interface e inseridas na cromatina pré-formada por meio de um processo dependente da energia liberada pela hidrólise do ATP.

Histonas nucleossomais

O centro de um nucleossomo consiste em um par de cada uma das quatro histonas constituintes: H2a, H2b, H3 e H4; em que segmentos de DNA de cerca de 145 pares de bases são rolados.

As histonas H4 e H2B são, em princípio, invariáveis. Algumas variações são evidentes, no entanto, nas histonas H3 e H2A, cujas propriedades biofísicas e bioquímicas alteram a natureza normal do nucleossomo.

Variante da histona H2A em humanos, a proteína H2A.Z possui uma grande região ácida e pode favorecer a estabilidade do nucleossomo, dependendo das variantes da histona H3 às quais está associada.

Essas histonas mostram alguma variabilidade entre as espécies, com um caso especial sendo o da histona H2B, para a qual o primeiro terço da molécula é altamente variável.

Histonas de junção

Histonas de ligação ou ponte são histonas da classe H1. Eles são responsáveis ​​pela união entre nucleossomos e pela proteção do DNA que se destaca no início e no final de cada partícula.

Diferentemente das histonas nucleossômicas, nem todas as histonas do tipo H1 possuem a região globular da “dobra” das histonas. Essas proteínas se ligam ao DNA entre os nucleossomos, facilitando uma mudança no equilíbrio da cromatina em direção a um estado mais condensado e menos ativo, transcricionalmente.

Os estudos associaram essas histonas ao envelhecimento, reparo do DNA e processos apoptóticos, portanto, acredita-se que eles tenham um papel crucial na manutenção da integridade genômica.

Funções

Todos os resíduos de aminoácidos das histonas participam, de uma maneira ou de outra, de sua interação com o DNA, o que explica o fato de serem tão conservados entre os reinos dos organismos eucarióticos.

A participação de histonas na embalagem de DNA em forma de cromatina é de grande relevância para organismos multicelulares complexos nos quais diferentes linhagens celulares podem se especializar apenas alterando a acessibilidade de seus genes à maquinaria transcricional.

As regiões genômicas transcricionalmente ativas são densas nos nucleossomos, sugerindo que a associação do DNA às proteínas histonas é crucial para a regulação negativa ou positiva de sua transcrição.

Da mesma forma, ao longo da vida de uma célula, a resposta a um grande número de estímulos, internos e externos, depende de pequenas alterações na cromatina, que normalmente têm a ver com remodelação e modificação pós-traducional das histonas encontradas em estreita relação com o DNA.

Múltiplas variáveis ​​histonas exercem funções diferentes nos eucariotos. Um deles tem a ver com a participação de uma variante da histona H3 na formação das estruturas centroméricas responsáveis ​​pela segregação dos cromossomos durante a mitose.

Foi demonstrado que a contraparte desta proteína em outros eucariotos é essencial para a montagem da proteína cinetocora à qual os microtúbulos do fuso se ligam durante a mitose e meiose .

Referências

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