Linfócitos T citotóxicos: características, estrutura, funções

As células T citotóxicas , células NKT, células T citotóxicas ou células assassinas T (CTL, Inglês Linfócitos T Citotóxicos ) são um dos grupos de células envolvidas nas respostas imunitárias celulares específicas em humanos e outros organismos multicelulares.

Essas células, descritas com base em sua capacidade de mediar a imunidade celular, foram descritas por Govaerts em 1960 e, anos depois, diferentes grupos de pesquisadores aprofundaram seus conhecimentos sobre seus mecanismos de ação e suas características mais distintas.

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Sinapse imune entre um linfócito T citotóxico (LTc) e seu glóbulo branco (Fonte Stephen Fuller, Endre Majorovits, Gillian Griffiths, Jane Stinchcombe, Giovanna Bossi [CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)] via Wikimedia Commons)

A imunidade celular, em geral, é mediada por linfócitos T e fagócitos, que trabalham juntos para a eliminação ou controle de microorganismos invasores intracelulares estranhos, como vírus e algumas bactérias e parasitas, induzindo a morte de células infectadas. .

Como é o caso dos mecanismos de resposta imune humoral (mediados pelos linfócitos B), a resposta imune celular pode ser dividida em três fases conhecidas como fase de reconhecimento, fase de ativação e fase efetora.

A fase de reconhecimento consiste na ligação de antígenos estranhos a linfócitos T específicos diferenciados que expressam receptores capazes de reconhecer pequenas seqüências de peptídeos em antígenos estranhos de origem proteica, apresentados no contexto das principais proteínas complexas de histocompatibilidade.

Quando o contato antígeno-linfócito ocorre, os linfócitos T se multiplicam (proliferam) e subsequentemente podem se diferenciar em outro tipo de célula capaz de ativar fagócitos que matam microorganismos intracelulares, ou podem lisar as células que produzem antígenos estranhos.

Essa é a fase de ativação e geralmente merece a participação de células auxiliares ou acessórias. Finalmente, a fase efetora envolve o desenvolvimento de funções específicas de linfócitos ativados que terminam com a eliminação de antígenos e, nesse ponto, os linfócitos são conhecidos como “células efetoras”.

Características e estrutura

Os dois tipos de linfócitos existentes têm um diâmetro aproximado de 8 a 10 μm e um núcleo grande que contém heterocromatina densamente compactada. Mitocôndrias, ribossomos e lisossomos são encontrados na porção fina do citosol.

Os linfócitos carecem de organelas especializadas no interior e, como o restante das células sanguíneas, têm sua origem na medula óssea.

Uma vez produzidos, os linfócitos T migram e vão para o timo (daí a origem do nome), onde são posteriormente ativados e completam sua diferenciação (maduros).

Estas células não produzem anticorpos ou antigénios solúveis reconhecidos mas se especializam no reconhecimento de antigénios peptídicos ligados a proteínas codificadas por genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC proteínas Inglês Complexo Principal de Histocompatibilidade ) que são expressos na superfície de outras células.

Essas células são conhecidas como células apresentadoras de antígeno ou APC ( Antigen Presenting Cells ).

Os linfócitos T são divididos em dois tipos: linfócitos T auxiliares e linfócitos T citotóxicos ou citolíticos.

Colaboradores linfócitos T

Os linfócitos T colaborantes secretam citocinas, hormônios peptídicos capazes de promover a proliferação e diferenciação de outras células e novos linfócitos (T e B) e atrair e ativar leucócitos inflamatórios, como macrófagos e granulócitos.

Eles diferem dos linfócitos T citotóxicos pela expressão de uma glicoproteína de superfície específica chamada “Grupo de Diferenciação 4” ou CD4 ( Cluster of Differentiation 4 ).

Linfócitos T citotóxicos

Os linfócitos T citotóxicos são capazes de lisar células que expressam em sua superfície antígenos estranhos devido à presença de microorganismos ou patógenos intracelulares invasores.

Eles são identificados pela expressão da glicoproteína marcador de superfície CD8 ( Cluster of Differentiation 8 ).

Funções

Os linfócitos T citolíticos participam da recuperação após infecções de origem viral, parasitária e bacteriana. Eles também são responsáveis ​​pelas respostas de rejeição a enxertos de outros pacientes e têm um papel importante no desenvolvimento da imunidade contra tumores.

Sua principal função, como mencionado anteriormente, é a regulação das respostas imunes contra antígenos protéicos, além de servir como células auxiliares na eliminação de microorganismos intracelulares.

Mecanismo de ação

Os linfócitos T exercem suas funções graças ao fato de que alguns patógenos invasores usam a maquinaria celular das células que infectam para se multiplicar ou sobreviver. Estes, uma vez que atingem o interior celular, não são acessíveis a anticorpos humorais; portanto, a única maneira de eliminá-los é eliminar a célula que os abriga.

Os linfócitos T citolíticos cumprem três funções que lhes permitem “matar” ou eliminar as células malignas ou infectadas que são seus alvos:

1- Citocinas secretas como TNF-α (fator de necrose tumoral) e IFN-γ (interferon gama), que apresentam efeitos antitumorais, antivirais e antimicrobianos, pois inibem sua replicação.

2- Produzir e liberar grânulos citotóxicos (lisossomos modificados), ricos em proteínas e granzimas de perforina.

As perfoínas são proteínas formadoras de poros responsáveis ​​por “perfurar” a membrana plasmática das células infectadas, enquanto as granzimas são serina proteases que chegam às células através dos poros formados pelas perfurinas e degradam as proteínas intracelulares.

A ação combinada de perforinas e granzimas termina com a interrupção da produção de proteínas virais, bacterianas ou parasitárias e com a apoptose ou morte celular programada do glóbulo branco.

3 – Mecanismos diretos de morte apoptótica em células infectadas por meio de interações Fas / FasL (proteína Fas e seu ligante, que participam da regulação da morte celular).

Esse processo ocorre graças à expressão do ligante FasL na superfície das células T ativadas. A ligação da proteína Fas (também produzida pelos linfócitos T citotóxicos) e seu receptor desencadeia as cascatas de ativação das proteases de cisteína conhecidas como caspases, que mediam diretamente os processos apoptóticos celulares.

As células infectadas que são “processadas” por linfócitos T citotóxicos são “limpas” por outras células, como os fagócitos, que também participam da “cicatrização” de porções de tecido morto ou necrótico.

Ativação

As células T citolíticas são ativadas por células dendríticas que expressam moléculas de MHC classe I carregadas ou marcadas com antígenos. As células dendríticas podem expressar esses antígenos pela ingestão direta de células intactas ou pela ingestão de antígenos livres.

Uma vez que as células dendríticas processam as células infectadas ou os antígenos, elas apresentam os antígenos no contexto das moléculas de classe I ou classe II do complexo principal de histocompatibilidade (MHC).

São necessários pelo menos três sinais específicos para ativar e promover a multiplicação de células T citotóxicas:

– A primeira coisa que deve ocorrer é a interação entre o receptor de linfócitos T da membrana do TCR e o MHC ligado ao antígeno apresentado pelas células dendríticas.

– Em seguida, outra classe de linfócitos, uma célula com marcadores de superfície CD28, interage com seu ligante (B7-1) nas células apresentadoras de antígenos e fornece o segundo sinal de ativação.

– O último sinal, capaz de iniciar a proliferação de células ativadas, corresponde à produção do fator 12 de interleucina (IL-12) pelas células dendríticas.

Esse processo também envolve mobilização de cálcio, transcrição de genes, liberação de receptores pré-processados, internalização de receptores de superfície, entre outros.

É importante acrescentar que os linfócitos que saem do timo não são completamente diferenciados, pois precisam ser ativados e maduros para desempenhar suas funções. Os linfócitos citotóxicos “ingênuos” ou “virgens” podem reconhecer antígenos, mas são incapazes de lisar suas células alvo.

Maturação

A maturação dos linfócitos T começa no timo, onde eles se desenvolvem a partir do que alguns autores chamam de linfócitos T citotóxicos, células comprometidas com a linhagem celular em questão, específicas de um antígeno estranho em particular.

Essas células pré-linfócitos expressam os receptores marcadores CD8 típicos de linfócitos citolíticos, mas ainda não possuem funções citolíticas. Os pré-linfócitos não são abundantes no sangue, mas dentro de tecidos infectados ou tecidos “estranhos”.

A maturação ou diferenciação dos linfócitos T ocorre após a sua ativação (que depende dos sinais e eventos descritos na seção anterior) e envolve a obtenção de todo o mecanismo necessário para adquirir funções citolíticas.

A primeira coisa que acontece é a formação de grânulos citotóxicos específicos, ligados à região interna da membrana plasmática e ricos em perforinas e granzimas.

Então a expressão superficial da proteína de ligação ao Fas (FasL) é desencadeada e, finalmente, eles adquirem a capacidade de expressar citocinas e outros tipos de proteínas que desempenharão funções nos eventos de lise celular.

Diz-se que a maturação das células T, após sua ativação, termina com a diferenciação da “célula efetora”, capaz de exercer as funções do linfócito citolítico para a destruição ou eliminação de células hospedeiras infectadas por agentes externos.

Além disso, parte da população de linfócitos T que se multiplicou durante a diferenciação desempenha funções como “células de memória”, mas elas têm padrões diferentes de expressão de receptores de membrana que os distinguem das células “ingênuas” e “efetoras”.

Referências

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