Macrólidos: Mecanismo de Ação, Classificação e Efeitos

Os macrólidos são um grupo de antimicrobianos que actuam por prevenção da formação de proteínas bacterianas. Na maioria dos organismos, essa ação inibe o crescimento bacteriano; No entanto, em altas concentrações, pode causar morte celular.

Descrito pela primeira vez em 1952, quando McGuire e sua equipe descobriram a eritromicina, eles se tornaram um dos grupos de antibióticos mais usados ​​no mundo. Desde a década de 1970, os primeiros macrólidos sintéticos – como azitromicina e claritromicina – foram desenvolvidos, principalmente para serem administrados por via oral.

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A eritromicina, como muitos outros antibióticos, foi isolada de uma bactéria Saccharopolyspora erythraea . Anteriormente conhecida como Streptomyces erythraeus, é uma bactéria presente no solo, cujo citocoroma P450 é responsável pela síntese do antibiótico através de um processo de hidroxilação parcial.

Mecanismo de ação

Os macrólidos atuam no nível ribossômico, especificamente na subunidade 50S, bloqueando sua ação. Ao fazer isso, eles inibem a síntese de proteínas de microorganismos sensíveis sem afetar os ribossomos de mamíferos. Este efeito consegue impedir o crescimento de bactérias.

Devido ao seu mecanismo de ação, os macrólidos são considerados antibióticos bacteriostáticos. No entanto, dependendo da dose e da sensibilidade das bactérias, elas podem se tornar bactericidas. É importante ressaltar que os macrólidos afetam apenas as células que estão se replicando ou crescendo.

Uma característica importante dos macrólidos é sua capacidade de se concentrar nos macrófagos e polimorfonucleares. É por esse motivo que eles são os antibióticos de escolha contra bactérias intracelulares ou germes atípicos. Além disso, eles têm efeito pós-antibiótico prolongado e podem ser usados ​​com posologias confortáveis.

Efeito imunomodulador

Muitas atividades biológicas foram descritas para macrólidos, incluindo a capacidade de modular processos inflamatórios.

Esse fato levou a que eles também sejam indicados para tratar inflamações mediadas por neutrófilos em muitas doenças respiratórias com bronquiolite difusa ou fibrose cística.

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Essas ações imunomoduladoras parecem funcionar de maneiras diferentes. Uma delas está relacionada à inibição da fosforilação extracelular e à ativação do fator nuclear Kapa-B, ambas ações com resultados anti-inflamatórios.

Além disso, sua presença intracelular tem sido associada à regulação da atividade imune da própria célula.

A principal preocupação gerada pelo uso de macrólidos como imunomoduladores é a resistência bacteriana. Atualmente, os pesquisadores estão trabalhando na criação de um macrólido não antibiótico para ser usado apenas como modulador imunológico, sem o risco de resistência antimicrobiana.

Classificação

De acordo com sua estrutura química

Devido à sua estrutura química, na qual existe um anel lactônico macrocíclico comum para todos os macrólidos, existe uma classificação que considera o número de átomos de carbono presentes no referido anel.

14 átomos de carbono

Eritromicina.

– Claritromicina.

– Telitromicina.

– Ditromicina.

15 átomos de carbono

– Azitromicina.

16 átomos de carbono

– espiramicina.

– Midecamicina.

De acordo com sua origem

Certas publicações oferecem outra classificação de macrólidos com base em sua origem. Embora não seja universalmente aceito, as informações fornecidas abaixo são valiosas:

Origem natural

Eritromicina.

Miocamicina.

– espiramicina.

– Midecamicina.

Origem sintética

– Claritromicina.

– Azitromicina.

Roxitromicina.

De acordo com gerações

Uma terceira classificação organiza os macrólidos de acordo com as gerações. Baseia-se na estrutura química e nas características farmacodinâmicas e farmacocinéticas.

Primeira geração

Eritromicina.

Segunda geração

Josamicina.

– espiramicina.

Miocamicina.

Terceira geração

– Azitromicina.

Roxitromicina.

– Claritromicina.

Quarta geração (cetólidos)

– Telitromicina.

– Cetromicina.

Alguns autores consideram os cetolídeos como um grupo separado de antibióticos, embora o mais rigoroso garanta que seja uma modificação importante dos macrólidos, uma vez que mantém o mesmo anel e mecanismo de ação originais.

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A diferença mais importante entre os macrólidos e cetólidos originais é o espectro de ação. Macrólidos até a terceira geração têm mais atividade contra Gram-positivos; em vez disso, os cetólidos são eficazes contra Gramnegativos, especialmente Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis.

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Efeitos adversos

A maioria dos macrólidos tem as mesmas reações colaterais, as quais, embora raras, podem ser desconfortáveis. Os mais importantes são descritos abaixo:

Distúrbios gastrointestinais

Eles podem se apresentar como náusea, vômito ou dor abdominal. É mais frequente com a administração de eritromicina e é atribuída aos efeitos procinéticos da mesma.

Alguns casos de pancreatite foram descritos após a administração de eritromicina e roxitromicina, relacionados a efeitos espásticos no esfíncter de Oddi.

Uma complicação rara, porém grave, é a hepatotoxicidade, especialmente quando estão envolvidos cetólidos. O mecanismo de lesão hepática não é bem conhecido, mas isso ocorre quando o medicamento é retirado.

Foi descrito em mulheres grávidas ou jovens e é acompanhado por dor abdominal, náusea, vômito, febre e corante gelado da pele e membranas mucosas.

Hipersensibilidade

Pode se manifestar em diferentes sistemas, como pele e sangue, na forma de erupção cutânea ou febre e eosinofilia. Estes efeitos ceder quando sair do tratamento.

Não se sabe exatamente por que elas ocorrem, mas os efeitos imunológicos dos macrólidos podem estar envolvidos.

Efeitos cardiovasculares

O prolongamento do intervalo QT é a complicação cardíaca mais relatada após a administração de macrólidos. Casos de taquicardia ventricular polimórfica também foram descritos, mas são muito raros.

Em 2017, o FDA (regulador de medicamentos nos Estados Unidos) reservou cetolídeos apenas para casos de pneumonia adquirida na comunidade devido a complicações cardíacas e outros efeitos adversos que causou, deixando de ser indicada em casos de sinusopatia, faringotonsilite ou bronquite complicada

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Enquanto a maioria dos macrólidos é indicada por via oral, as apresentações intravenosas existentes podem causar flebite. Sua administração lenta é recomendada por via periférica de importante calibre ou via central e muito diluída em solução salina.

Ototoxicidade

Embora isso geralmente não ocorra, foram relatados casos de ototoxicidade com zumbido e até surdez em pacientes que consomem altas doses de eritromicina, claritromicina ou azitromicina. Esse efeito adverso é mais frequente em idosos e pacientes com insuficiência renal ou hepática crônica.

Outros efeitos indesejáveis

A administração desses medicamentos por qualquer via, principalmente oral, pode causar um gosto ruim na boca.

Os cetólidos têm sido associados a distúrbios visuais transitórios. Seu uso deve ser evitado em mulheres grávidas – uma vez que sua ação sobre o feto não é conhecida com certeza – e em pacientes com miastenia gravis.

É necessário cuidado quando co-administrado com qualquer outro medicamento que seja metabolizado pelo sistema do citocromo P450, a isoenzima 3A4.

Pode aumentar os níveis séricos de digoxina e ter um efeito antagônico quando administrado em conjunto com cloranfenicol ou lincosaminas.

Referências

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  2. Kanoh, Soichiro e Rubin, Bruce (2010). Mecanismos de Ação e Aplicação Clínica de Macrólidos como Medicamentos Imunomoduladores.Clinical Microbiology Reviews, 23 (3), 590-615.
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