p53 (proteína): funções, ciclo celular e doenças

A p53 é uma proteína promotora de apoptose que atua como um sensor do estresse celular em resposta a sinais hiperproliferativos, danos ao DNA , hipóxia, encurtamento de telômeros e outros.

Seu gene foi inicialmente descrito como um oncogene, relacionado a diferentes tipos de câncer. Sabe-se agora que possui capacidade de supressão tumoral, mas também é essencial para a sobrevivência celular, mesmo de células cancerígenas.

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Estrutura da proteína p53 (Fonte: Protein Data Bank. David Goodsell. [Domínio público] via Wikimedia Commons)

Ele tem a capacidade de interromper o ciclo celular, permitindo que a célula ajuste e sobreviva a danos patológicos ou, no caso de danos irreversíveis, pode desencadear o suicídio celular por apoptose ou uma “senescência” que interrompe a divisão celular.

A proteína p53 pode regular uma variedade de processos celulares de maneira positiva ou negativa, mantendo a homeostase em condições padrão.

Listado como fator de transcrição, o p53 atua regulando a transcrição do gene que codifica a cinase p21 dependente de ciclina, responsável pela regulação da entrada no ciclo celular.

Em condições normais, as células apresentam um baixo nível de p53, pois, antes de serem ativadas, estão interagindo com a proteína MDM2, que atua como ubiquitina ligase, marcando-a para degradação nos proteassomas.

Geralmente, o estresse causado por danos no DNA causa um aumento na fosforilação da p53, o que reduz a ligação da proteína MDM2. Isso leva a um aumento na concentração de p53, o que permite que ele atue como um fator transcricional.

O P53 se liga ao DNA para exercer sua função como fator transcricional, inibindo ou promovendo a transcrição gênica. Todos os locais de DNA aos quais a proteína se liga estão localizados na região 5 ‘das seqüências de consenso.

Estrutura

A estrutura da proteína p53 pode ser dividida em 3 regiões:

(1) Uma extremidade amino, que possui a região de ativação transcricional; Ele contém 4 dos 6 locais de fosforilação conhecidos pela regulação de proteínas.

(2) Uma região central, que contém blocos de sequências altamente conservadas, onde a maioria das mutações oncogênicas está localizada.

Essa região é necessária para a ligação específica de p53 às seqüências de DNA, e foi observado que também existem locais de ligação para íons metálicos, que parecem manter os arranjos conformacionais da proteína.

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(3) uma extremidade carboxila, que contém as sequências de oligomerização e localização nuclear; dois outros locais de fosforilação estão localizados nesse extremo. Essa região foi descrita pelos cientistas como a mais complexa da p53.

A extremidade carboxila do p53 contém uma região que regula negativamente a capacidade de ligação específica do p53 ao DNA.

Dentro da proteína p53, existem cinco domínios que são conservados de anfíbios a primatas ; um localizado na extremidade do terminal amino e os outros quatro na região central.

Funções

Duas funções possíveis para a proteína p53 foram relatadas; o primeiro na promoção da diferenciação celular e o segundo como um ponto de controle genético para a parada do ciclo celular em resposta a danos no DNA.

A proteína p53 induz nos linfócitos B a diferenciação de estágios iniciais para estágios avançados, participa do arranjo do principal complexo de histocompatibilidade.

O p53 é encontrado em altos níveis nos túbulos seminíferos testiculares, particularmente naquelas células no estágio paquiteno da meiose , momento em que a transcrição celular para.

Nos oócitos e embriões iniciais de Xenopus Iaevis , também existem altas concentrações da proteína p53, o que sugere que isso pode ter um papel crucial no desenvolvimento inicial de embriões.

Experimentos realizados com camundongos geneticamente modificados, para os quais o gene da proteína p53 foi suprimido, indicam que sua expressão não é indispensável para os estágios iniciais da embriogênese, mas tem um papel importante no desenvolvimento de murinos.

O P53 é ativado por danos no DNA causados ​​por alta irradiação com luz UV, radiação ionizante, pela mitomicina C, o etoposídeo, pela introdução de enzimas de restrição de DNA nos núcleos celulares e até pela transfecção de DNA in situ .

Ciclo celular

Se o dano no DNA não for reparado antes da síntese replicativa ou da mitose, pode ocorrer a disseminação da lesão mutagênica. A p53 desempenha um papel fundamental como detector de danos no genoma e guardiã da fase G1 no ciclo celular.

A proteína p53 controla o progresso do ciclo celular principalmente pela ativação de 3 genes: AT, p53 e GADD45. Isso faz parte de uma via de transdução de sinal que faz com que o ciclo celular pare após danos no DNA.

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A proteína p53 também estimula a transcrição do gene p21, que se liga aos complexos G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk e ciclina D e inibe suas atividades, resultando na hipofosforilação do pRb (proteína do retinoblastoma ) e com ele a interrupção do ciclo celular.

A proteína p53 participa da indução da transcrição de p21Waf1, resultando na parada do ciclo celular no G1. Também pode contribuir para a interrupção do ciclo G2, induzindo a transcrição de GADD45, p21, 14-3-3 e suprimindo a transcrição de ciclina B.

As rotas bioquímicas envolvidas na parada da fase G2 do ciclo celular são reguladas pelo CdC2, que possui quatro alvos transcricionais: p53, GADD45, p21 e 14-3-3.

A entrada na mitose também é regulada pela p53, uma vez que esta proteína regula negativamente a expressão do gene da ciclina B1 e do gene Cdc2. A união de ambos é necessária para a entrada na mitose, acredita-se que isso ocorra para garantir que as células não escapem do bloqueio inicial.

Outro mecanismo dependente da p53 é a união entre a p21 e o antígeno nuclear da célula em proliferação (PCNA), sendo esta a principal subunidade complementar da polimerase de DNA replicativa, necessária para a síntese e reparo do DNA.

Doenças

A proteína p53 foi catalogada como “guardiã do genoma”, “estrela da morte”, “policial bom, policial ruim”, “acrobata da tumorigênese”, entre outras, uma vez que desempenha papéis importantes tanto nas patologias quanto no câncer. .

As células cancerígenas geralmente são alteradas e sua sobrevivência e proliferação dependem de alterações nas vias controladas por p53.

As alterações mais comuns observadas em tumores humanos estão no domínio de ligação ao DNA da p53, o que interrompe sua capacidade de atuar como fator transcricional.

Análises moleculares e imuno-histoquímicas de pacientes com câncer de mama demonstraram um acúmulo aberrante da proteína p53 no citoplasma das células tumorais, longe de sua localização normal (núcleo), o que parece indicar algum tipo de inativação funcional / conformacional da proteína

O acúmulo anormal da proteína MDM2 reguladora da proteína p53 é observado na maioria dos tumores, especialmente nos sarcomas.

A proteína viral E6 expressa pelo HPV se liga especificamente à proteína p53 e induz sua degradação.

Para os pesquisadores, a proteína p53 permanece um paradigma, já que a maioria das mutações pontuais leva à síntese de uma proteína estável, mas “inativa” no núcleo das células tumorais.

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Síndrome de Li-Fraumeni

Como mencionado, a proteína p53 tem um papel crucial no desenvolvimento de vários tipos de câncer, e as famílias de pacientes com síndrome de Li-Fraumeni têm predisposição para muitos deles.

A síndrome de Li-Fraumeni foi descrita pela primeira vez em 1969. É uma condição genética herdada cujo mecanismo subjacente tem a ver com diferentes mutações da linha germinativa no gene p53, que acabam produzindo diferentes tipos de câncer em humanos.

Inicialmente, acreditava-se que essas mutações fossem responsáveis ​​por tumores ósseos e sarcomas de tecidos moles, bem como carcinoma de mama pré-menopausa, tumores cerebrais, carcinomas neocorticais e leucemia; tudo em pacientes de diferentes idades, de juvenis a adultos.

Atualmente, numerosos estudos têm demonstrado que essas mutações também são a causa de melanomas, tumores gástricos e pulmonares, carcinomas pancreáticos, entre outros.

Referências

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