Titina: estrutura, funções e patologias relacionadas

Titina é o termo usado para descrever um par de cadeias polipeptídicas gigantes que constituem a terceira proteína mais abundante nos sarcômeros de uma ampla gama de músculos esqueléticos e cardíacos.

A titina é uma das maiores proteínas conhecidas em termos de número de resíduos de aminoácidos e, consequentemente, em termos de peso molecular. Essa proteína também é conhecida como conectina e está presente tanto em vertebrados quanto em invertebrados.

Titina: estrutura, funções e patologias relacionadas 1

Estrutura da Titina (Fonte: Jawahar Swaminathan e equipe de MSD do Instituto Europeu de Bioinformática [Domínio público] via Wikimedia Commons)

Foi descrito sob esse nome (conectina) pela primeira vez em 1977 e em 1979 foi definido como a banda dupla no topo de um gel de eletroforese em géis de poliacrilamida sob condições desnaturantes (com dodecil sulfato de sódio). Em 1989, sua localização foi estabelecida por microscopia imunoeletrônica.

Juntamente com outra grande proteína, a nebulina, a titina é um dos principais componentes da estrutura elástica do citoesqueleto das células musculares que coexiste com filamentos grossos (miosina) e filamentos finos (actina) nos sarcômeros; tanto que é conhecido como o terceiro sistema de filamentos de fibras musculares.

Filamentos grossos e finos são responsáveis ​​pela geração de força ativa, enquanto os filamentos de titina determinam a viscoelasticidade dos sarcômeros.

Um sarcômero é a unidade repetitiva de miofibrilas (fibras musculares). Tem aproximadamente 2 μm de comprimento e é delimitado por “placas” ou linhas chamadas linhas Z, que segmentam cada miofibrila em fragmentos estriados de tamanho definido.

As moléculas de titina são montadas em filamentos filamentosos extremamente longos, flexíveis, finos e extensíveis. A titina é responsável pela elasticidade do músculo estriado e acredita-se que funcione como um andaime molecular que especifica a montagem correta dos sarcômeros nas miofibrilas.

Estrutura

Nos vertebrados, a titina possui cerca de 27.000 resíduos de aminoácidos e um peso molecular de cerca de 3 MDa (3.000 kDa). É composto por duas cadeias polipeptídicas conhecidas como T1 e T2, que possuem composições químicas semelhantes e propriedades antigênicas semelhantes.

No músculo dos invertebrados estão as ” minititinas ” entre 0,7 e 1,2MDa de peso molecular. Este grupo de proteínas inclui a proteína “twitchin” de Caenorhabditis elegans e a proteína “projétil” encontrada no gênero Drosophila.

A titina de vertebrado é uma proteína modular composta principalmente por domínios de imunoglobulina e fibronectina III (do tipo FNIII ) dispostos em tanda. Possui uma região elástica rica em resíduos de prolina, ácido glutâmico, valina e lisina, conhecido como domínio PEVK, e outro domínio serina-quinase em sua extremidade carboxila terminal.

Cada um dos domínios tem aproximadamente 100 aminoácidos de comprimento e é conhecido como titina classe I (domínio do tipo fibronectina III) e titina classe II (domínio do tipo imunoglobulina). Ambos os domínios dobram-se em estruturas sanduíche de 4 nm de comprimento compostas por folhas β antiparalelas.

A molécula de conectina cardíaca contém 132 motivos repetidos do domínio da imunoglobulina e 112 motivos repetidos do domínio do tipo fibronectina III.

O gene que codifica essas proteínas ( TTN ) é o “campeão” dos íntrons, pois possui quase 180 deles no interior.

Os transcritos das subunidades são processados ​​diferencialmente, especialmente as regiões codificadoras dos domínios da imunoglobulina (Ig) e PEVK, que dão origem a isoformas com diferentes propriedades extensíveis.

Funções

O papel da titina nos sarcômeros depende de sua associação com diferentes estruturas: sua extremidade C-terminal é ancorada à linha M, enquanto a extremidade N-terminal de cada titina é ancorada à linha Z.

As proteínas nebulina e titina agem como “regras moleculares” que regulam o comprimento dos filamentos grossos e finos, respectivamente. A titina, como mencionado, se estende do disco Z para além da linha M, no centro do sarcômero, e regula seu comprimento, impedindo o alongamento excessivo da fibra muscular.

Foi demonstrado que o dobramento e desdobramento da titina auxilia o processo de contração muscular, ou seja, gera o trabalho mecânico que atinge o encurtamento ou extensão dos sarcômeros; enquanto fibras grossas e finas são os motores moleculares do movimento.

A titina participa da manutenção de filamentos grossos no centro do sarcômero e suas fibras são responsáveis ​​pela geração de tensão passiva durante o alongamento dos sarcômeros.

Outras funções

Além de sua participação na geração de força viscoelástica, a titina tem outras funções, entre as quais:

-Participação nos eventos de sinalização mecânico-química através de sua associação com outras proteínas sarcômicas e não sarcômicas

-Ativação dependente do dispositivo contrátil

– Montagem Sarcomere

-Contribuição na estrutura e função do citoesqueleto em vertebrados, entre outros.

Certos estudos mostraram que em células humanas e embriões de Drosophila , a titina tem outra função como uma proteína cromossômica. As propriedades elásticas da proteína purificada correspondem perfeitamente às propriedades elásticas dos cromossomos das células vivas e dos cromossomos montados in vitro .

A participação desta proteína na compactação de cromossomos foi demonstrada graças a experimentos de mutagênese dirigida ao local do gene que o codifica, resultando em defeitos musculares e cromossômicos.

Lange et al., Em 2005, demonstraram que o domínio da titina quinase tem a ver com o complexo sistema de expressão dos genes musculares, fato demonstrado pela mutação desse domínio que causa doenças musculares hereditárias.

Patologias relacionadas

Algumas doenças cardíacas têm a ver com alterações na elasticidade da titina. Tais alterações afetam bastante a extensibilidade e rigidez diastólica passiva do miocárdio e, presumivelmente, a mecanossensibilidade.

O gene TTN foi identificado como um dos principais genes envolvidos em doenças humanas, portanto, as propriedades e funções da proteína do coração foram estudadas nos últimos anos.

A cardiomiopatia dilatada e a cardiomiopatia hipertrófica também são um produto da mutação de vários genes, incluindo o gene TTN .

Referências

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