Ácido alendrônico: fórmula, estrutura, propriedades e usos

O ácido alendrónico é um composto orgânico que pertencem à classificação de bisfosfonatos, especificamente para a segunda geração; Estes são aqueles que contêm átomos de nitrogênio. Este composto, assim como o restante dos bisfosfonatos, possui uma alta analogia estrutural com o pirofosfato inorgânico (PPi).

O pirofosfato inorgânico é o produto de muitas reações sintéticas no organismo. É armazenado em muitos tecidos do corpo e verificou-se que sua incorporação nos ossos regula sua calcificação e mineralização. O ácido alendrônico, como PPi e bifosfonatos, mostra uma alta afinidade pelos cristais de hidroxiapatita dos ossos.

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Por esse motivo, pretende ser um medicamento para o tratamento de suas doenças, entre elas a osteoporose. No mercado farmacêutico é conseguido com o nome comercial Fosamax, na sua forma iónica (tri-hidrato de alendronato de sódio), por si só ou combinada com a vitamina D .

As formas de dosagem predominantes são comprimidos e comprimidos revestidos. É sintetizado por aquecimento de GABA (ácido 4-amino butírico) com ácido ortofosforado (H 3 PO 3 ) sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. Em seguida, tricloreto de fósforo (PCl adicionado 3 ).

Após as etapas de agregação de água, descoloração da solução com carvão e diluição em metanol, é obtido o ácido alendrônico sólido. Finalmente, o ácido é neutralizado com NaOH para obter alendronato de sódio.

Formula

fórmula molecular condensado de alendronato é C 4 H 13 NO 7 P 2 . No entanto, a única informação que pode ser extraída disso é o peso molecular do composto e o número de insaturações.

Estrutura molecular obrigatória é necessária para discernir suas propriedades físicas e químicas.

Estrutura

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A estrutura molecular do alendronato é representada na imagem superior. As esferas vermelhas correspondem a átomos de oxigênio, mostardas a átomos de fósforo, cinza a carbono, branco a hidrogênio e azul a nitrogênio.

A estrutura pode ser assimilada a uma letra T em zigue-zague, sendo seu teto a chave para o motivo pelo qual o composto é considerado um bifosfonato. PPi (O 3 P O PO 3 ) é análogo ao teto molecular de T (O 3 P C (OH) PO 3 ), com a única diferença de que o átomo central que une os grupos fosfato a bisfosfonatos é um carbono bisfosfônico.

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Por sua vez, esse carbono está ligado a um grupo hidroxila (–OH). Este carbono emerge uma cadeia alquilo de três unidades metileno (-CH2- ), que termina com um grupo amino ( NH 2 ).

É o grupo amino, ou qualquer substituinte que possua um átomo de nitrogênio, que é responsável por esse bisfosfonato pertencente à segunda geração ou terceira geração.

No alendronato, todos os hidrogênios ácidos (H + ) foram administrados ao meio. Cada grupo fosfato libera dois H + e, como existem dois grupos, há um total de quatro H + que podem liberar o ácido; É por esse motivo que possui quatro constantes de ácido (pka 1 , pka 2 , pka 3 e pka 4 ).

Dinamismo molecular

A cadeia alquil é capaz de girar suas ligações simples, dando flexibilidade e dinamismo à molécula. O grupo amino pode fazer o mesmo em menor grau. No entanto, os grupos fosfato só podem girar a ligação P C (como duas pirâmides rotativas).

Por outro lado, essas “pirâmides rotativas” são aceitadoras de pontes de hidrogênio e, quando interagem com outra espécie ou superfície molecular que fornece esses hidrogênios, diminuem a velocidade e fazem com que o ácido alendrônico se torne teimosamente ancorado. As interações eletrostáticas (causadas, por exemplo, por íons Ca 2+ ) também têm esse efeito.

Enquanto isso, o resto do T continua se movendo. O grupo amino, ainda livre, interage com o ambiente circundante.

Propriedades

O ácido alendrônico é um sólido branco que derrete a 234 ° C e depois se decompõe a 235 ° C.

É muito pouco solúvel em água (1mg / L) e tem um peso molecular de aproximadamente 149 g / mol. Essa solubilidade aumenta se estiver em sua forma iônica, alendronato.

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É um composto com um ótimo caráter hidrofílico, por isso é insolúvel em solventes orgânicos.

Usos

Possui aplicações na indústria farmacêutica. No mercado, é obtido com os nomes Binosto (70 mg, comprimidos efervescentes) e Fosamax (comprimidos de 10 mg e comprimidos de 70 mg administrados uma vez por semana).

Como um medicamento não hormonal, ajuda a combater a osteoporose em mulheres na menopausa. Nos homens, atua na doença de Paget, hipocalcemia, câncer de mama, câncer de próstata e outras doenças associadas aos ossos. Isso reduz o risco de possíveis fraturas, principalmente dos quadris, pulsos e coluna vertebral.

Sua alta seletividade para os ossos permite reduzir o consumo de suas doses. Por esse motivo, os pacientes dificilmente veem a necessidade de consumir um comprimido semanalmente.

Mecanismo de ação

O ácido alendrônico é ancorado à superfície dos cristais de hidroxiapatita que compõem os ossos. O grupo OH do carbono bifosfônico favorece as interações entre ácido e cálcio. Isso ocorre preferencialmente nas condições de remodelação óssea.

Como os ossos não são estruturas inertes e estáticas, mas dinâmicos, essa âncora exerce um efeito sobre as células dos osteoclastos. Essas células desempenham reabsorção óssea, enquanto os osteoblastos são responsáveis ​​pela sua construção.

Após a ancoragem do ácido na hidroxiapatita, a parte superior de sua estrutura – especificamente o grupo – NH2 inibe a atividade da enzima farnesil pirofosfato sintetase.

Essa enzima regula a via sintética do ácido mevalônico e, portanto, afeta diretamente a biossíntese de colesterol, outros esteróis e lipídios isoprenóides.

Quando a biossíntese dos lipídios é alterada, a precursora de proteínas também é inibida; portanto, sem a produção das proteínas lipídicas essenciais para a renovação das funções dos osteoclastos, elas acabam morrendo (apoptose dos osteoclastos).

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Como conseqüência do exposto, a atividade osteoclástica diminui e os osteoblastos podem trabalhar na construção do osso, fortalecendo-o e aumentando sua densidade.

Derivados do ácido alendrônico

Para obter um derivado, é essencial modificar a estrutura molecular do composto através de uma série de reações químicas. No caso de alendronato, as únicas modificações possíveis são os grupos -NH 2 e -OH (carbono bisfosfónico).

Quais modificações? Tudo depende das condições de síntese, da disponibilidade dos reagentes, da escala, dos rendimentos e de muitas outras variáveis.

Por exemplo, um dos hidrogênios pode ser substituído por um grupo R C = O, criando novas propriedades estruturais, químicas e físicas nos derivados.

No entanto, o objetivo desses derivados não é outro senão obter um composto com melhor atividade farmacêutica e, além disso, manifestar sequelas menores ou efeitos colaterais indesejáveis ​​para quem consome o medicamento.

Referências

  1. Drake, MT; Clarke, BL; Khosla, S. (2008). Bisfosfonatos: Mecanismo de Ação e Papel na Prática Clínica.Procedimentos da Clínica Mayo. Clínica Mayo , 83 (9), 1032-1045.
  2. Turhanen, PA e Vepsäläinen, JJ (2006). Síntese de novos derivados do ácido (1-alcanoiloxi-4-alcanoilaminobutilideno) -1,1-bisfosfónico.Jornal de Química Orgânica de Beilstein , 2 , 2. doi.org
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